简介：摘要目的评估全外显子测序技术（WES）在产前临床应用于传统产前诊断阴性的异常胎儿的价值。方法对2014年1月至2019年12月在广州市妇女儿童医疗中心行侵入性产前诊断［包括G显带染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析（CMA）检测］，结果为阴性的1 152例先天性发育异常（包括先天性结构畸形及超声软指标异常）胎儿进行核心家系WES检测。根据WES检测的时间节点与妊娠终止的关系，分为回顾组（妊娠已终止）及前瞻组（妊娠未终止）。根据胎儿畸形的具体发生部位区分各器官畸形亚组，并根据家族史情况分亚组。随访所有入选胎儿的临床预后，并统计WES检测结果对妊娠决策及临床干预的影响。根据随访结果，对初次WES检测未获得阳性诊断但孕晚期或出生后有新增表型胎儿的数据进行重分析。结果接受WES检测的1 152个家系中有5例检出非胎儿生物学父母而被剔除，其余1 147例中共152例胎儿获得阳性诊断（13.3%，152/1 147），包括回顾组74例（16.1%，74/460），前瞻组78例（11.4%，78/687）。对未获得阳性诊断但孕晚期或出生后出现新增表型的胎儿进行WES检测数据的重分析，阳性诊断率为4.9%（8/163）。共34例（21.3%，34/160）受检者的妊娠结局及临床干预直接受对应的WES阳性诊断影响。在诊断性变异为4级的68例活产儿中，29例（42.7%，29/68）通过快速回顾WES结果获得了适当的医学干预。结论WES对染色体核型分析和（或）CMA阴性的异常胎儿可额外提高13.3%的检出率。产前WES可指导妊娠决策及早期临床干预。重视妊娠晚期及胎儿出生后的专科随访并进行WES数据重分析是提高检出率的有效策略。

简介：摘要目的通过对产前诊断致病性拷贝数变异（copy number variation，CNV）的病例进行遗传背景及妊娠结局分析，探讨致病性CNV的产前处理方案。方法回顾分析2015年1月至2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心接受介入性产前诊断并采用染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis，CMA）技术进行检测的病例，收集CMA结果提示为致病性CNV并经夫妇验证的病例，对其产前诊断指征、致病性片段的染色体分布、片段大小等进行分析，并对所有产妇进行电话随访及病历追踪。采用t检验对数据进行统计分析。结果研究期间，共有56例产前诊断为致病性CNV且夫妇双方均进行验证的病例，其中13例（23.2%）致病性CNV遗传自夫妇之一，遗传自母亲8例、父亲5例；余43例均为新发突变。13例遗传性的致病性片段分别定位于22号（3/13）、17号（3/11）、16号（2/7）、1号（2/4）及X染色体（3/6），且所有片段大小均<3 Mb。遗传自父母的CNV片段小于新发突变病例［1.69 Mb（1.36~2.22 Mb）与7.54 Mb（2.11~12.30 Mb），t=3.47，P=0.001］。43例新发突变病例中，7例（16.3%）失访，1例孕37周提示16p11.2微重复，大小0.58 Mb，孕39周阴道分娩，新生儿出生体重2 900 g，至今已8月龄，电话随访未诉异常，余35例（97.2%）均放弃妊娠。13例遗传自父母的病例中，2例失访，6例放弃妊娠，5例继续妊娠分娩后，随访中位年龄为13个月（4~15个月），均未见异常。结论在产前诊断中，致病性CNV不能作为放弃妊娠的唯一依据。

简介：摘要为分析荧光定量聚合酶链反应（QF-PCR）检测胎儿性染色体非整倍体（SCA）的结果及性染色体不分离发生的亲源性及发生时期。采用回顾性研究，收集2015年1月至2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心同时经QF-PCR检测及染色体核型分析确定为SCA的 385例样本的临床资料。统计SCA样本类型及产前诊断指征，通过对比产前诊断样本与孕妇样本的短串联重复序列（STR）分析非嵌合型性染色体非整倍体的染色体不分离发生的亲源性和发生时期。结果显示，（1）非嵌合型SCA样本324例，其中45，XO 113例（113/324，34.9%），47，XXY 118例（118/324，36.4%），47，XXX 48例（48/324，14.8%），47，XYY 45例（45/324，13.9%）。45，XO病例在绒毛样本中检出68例（68/113，60.2%），其他SCA样本在羊水样本中检出179例（179/217，82.5%）。嵌合型SCA样本61例，其中含有45，XO嵌合的样本有58例（58/61，95.1%）。（2）45，X病例较常见的产前诊断指征是水囊瘤（53/113，46.9%）及NT增厚（41/113，36.3%），而其他类型的SCA最常见的指征是无创产前检测（NIPT）高风险（170/272，62.5%）。（3）45，XO样本中，唯一的1条X染色体为母亲来源的有88例（88/113，77.9%），父亲来源25例（25/119，22.1%）。47，XXY样本中，染色体不分离发生在卵细胞减数分裂Ⅰ期（MⅠ）47例（47/118，39.8%），发生在精细胞MⅠ的有51例（51/118，43.2%），发生在卵细胞减数分裂Ⅱ期（MⅡ）有20例（20/118，16.9%）。47，XXX样本中，X染色体不分离发生在卵细胞MⅠ的有29例（29/48，60.4%），发生在卵细胞MⅡ期的有15例（15/48，31.3%），染色体不分离发生在精细胞MⅡ的有4例（4/48，8.3%）。综上，非嵌合型45，XO主要在早孕期有B超异常进行绒毛穿刺取样进行确诊，其他SCA病例主要通过无创产前检测（NIPT）结果异常而进行羊膜腔穿刺进行确诊。不同类型的SCA染色体不分离发生的亲源性和时期不同。

简介：摘要目的探讨染色体核型分析技术及染色体微阵列分析（CMA）技术在胎儿生长受限（FGR）产前诊断和临床咨询及处理中的应用及临床意义。方法收集2012年1月至2018年12月因FGR在广州市妇女儿童医疗中心产前诊断门诊就诊，并进行侵入性产前诊断的190例孕妇的病历资料，根据超声检查结果将孕妇分为单纯FGR组164例，FGR合并超声异常组26例，对FGR孕妇的羊水或脐血进行染色体核型分析技术或CMA技术检测，比较两组的异常染色体核型分析和CMA检测结果。结果单纯FGR组中，染色体核型分析技术检出染色体核型异常6例（3.7%，6/164），CMA技术检出染色体核型异常3例（1.9%，3/158），两种技术共检出染色体核型异常9例（5.5%，9/164）。FGR合并超声异常组中，染色体核型分析技术检出染色体核型异常4例（15.4%，4/26），CMA技术检出染色体核型异常5例（22.7%，5/22），两种技术共检出染色体核型异常9例（34.6%，9/26）。两组分别比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。染色体核型异常的FGR胎儿基本为均称型，仅单纯FGR组有2例为非均称型（1例21三体，1例X染色体异常）。两组的羊水量、染色体核型异常类型无明显规律。结论CMA技术可以检出传统的染色体核型分析技术不能发现的异常染色体核型，从而提高染色体核型异常检出率，FGR的产前诊断应首选CMA技术检测。

简介：摘要目的探讨染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis，CMA)对于胎儿十二指肠梗阻(duodenal obstruction，DO)的检测价值。方法选取51例超声提示存在DO的胎儿，将其分为单纯组和合并其他异常组。对其进行CMA检测，并随访所有病例的妊娠结局。结果在51例胎儿中共发现8例异常，检出率为15.7%，包括3例染色体数目异常，5例致病性拷贝数变异(copy number variations，CNVs)，分别为17q12微重复综合征、13q21.33q31.1微缺失、13q21.32q22.3缺失、13q21.2q31.1缺失和1q43q44重复。13q的EDNRB及17q12的HNF1B为胎儿DO的候选基因。单纯DO组于合并其他结构异常组致病性CNVs的检出率差异无统计学意义(9.5% vs. 11.1%，P > 0.05)。39例活产，1例死胎，引产的11例中包括8例CMA结果异常者。结论DO与基因组拷贝数异常存在一定的相关性，须进行产前诊断。CMA不仅可以检测微缺失/微重复变异，同时具有发现可疑致病基因的能力，可为DO胎儿的产前诊断、咨询以及预后评估提供依据。

简介：摘要目的明确1例产前超声提示有脑结构畸形的胎儿的遗传学病因，并分析其染色体拷贝数与表型的关系。方法应用常规G显带和染色体微阵列分析技术(chromosomal microarray analysis，CMA)对胎儿及其父母进行分析。结果胎儿及其父母染色体核型分析未见异常。CMA检测结果提示胎儿存在Xq25(chrX：123 157 101-123 350 854，hg19)区段194 kb的微重复，包含STAG2基因第4~35外显子，遗传自无异常表型的母亲。结论包含STAG2基因部分外显子的Xq25区段重复可能是导致胎儿表型的原因。本研究结果为Xq25微重复基因型与表型的关联提供了一定的依据。

简介：摘要目的探讨全外显子组测序技术在先天性结构异常胎儿产前诊断中的应用价值。方法对排除了染色体病及基因组不平衡的1147个先天性结构异常胎儿家系进行全外显子组测序分析。根据随访结果，对初次测序分析并未明确诊断但孕晚期或出生后有新增表型胎儿的数据进行重新分析。根据累及器官的数目及部位分组。采用STRING数据库以及Cytoscape软件绘制所有的致病性/可能致病性变异的基因调控网络图。应用Fisher确切概率法对各组致病基因诊断率的差异进行比较。结果共有160例胎儿获得了阳性诊断，其中包含数据重分析检出的8例(4.9%, 8/163)，共涉及125个致病基因的178个变异位点，总体阳性诊断率为13.9%。诊断率最高和最低的分别为骨骼畸形组(31.5%，39/124)以及胸部畸形组(0，0/32)。胎儿水肿及胎儿宫内生长受限的致病基因簇均独立分布，且与主要结构畸形的致病基因无关。每对父母携带相同的隐性致病变异的概率为0.03(39/1146)，有阳性家族史者为0.08(4/53)。结论对传统遗传学检测为阴性的先天性结构异常胎儿进行全外显子组测序，可额外检出13.9%与表型相关的致病性/可能致病性基因变异，其对于产前诊断的价值因受累器官不同而存在差异。通过随访，对孕晚期或出生后出现新增表型的病例进行测序数据重分析可进一步提高诊断率。可针对特定病种深入研究，进一步探讨相关的遗传学机制。

简介：摘要目的探讨颈项透明层(nuchal translucency，NT)增厚胎儿的遗传学病因及预后。方法收集产前超声提示NT增厚(≥ 3.0 mm)的胎儿815例，根据NT的厚度将其分为3.0～3.4 mm组、3.5～4.4 mm组、4.5～5.4 mm组、5.5～6.4 mm组以及≥ 6.5 mm组，又根据是否合并其他结构异常分为单纯NT增厚组和合并其他结构异常组。应用染色体微阵列(chromosomal microarray analysis，CMA)对其进行分析，并追踪妊娠的结局。结果CMA检测共发现178例胎儿携带致病性CNVs，总体检出率为21.8%。其中染色体数目异常138例，占77.5%；微缺失/微重复综合征14例，占7.9%；其余26例(14.6%)携带非综合征性致病性CNVs。614例成功随访，排除CMA检测阳性以及结构异常后，不良妊娠结局者仅占2.7%。不同NT厚度组胎儿致病性CNVs检出率的差异具有统计学意义(χ2＝107.329，P＝0.000)；合并与未合并其他结构异常组致病性CNVs检出率的差异有统计学意义(χ2＝7.722，P＝0.005)；不同NT厚度组总体不良妊娠结局发生率之间的差异有统计学意义(χ2＝109.146，P＝0.000)。结论CMA可作为一线检测技术应用于早孕期NT增厚的胎儿，致病性CNVs的总体检出率高达21.8%，可为产前遗传咨询提供依据。NT厚度与合并超声结构异常、致病性CNVs以及胎儿不良妊娠结局相关，尤以NT ≥ 4.5 mm者为甚。胎儿NT增厚合并其他结构异常时不良妊娠结局的风险增加。

简介：摘要目的分析产前诊断病例中染色体核型分析和荧光定量聚合酶链反应（quantitative fluorescent-polymerase chain reaction, QF-PCR）结果的一致性。方法回顾性分析2010年1月至2017年12月广州市妇女儿童医疗中心产前诊断门诊同时完成染色体核型分析及QF-PCR检测的10 967例病例的临床资料。分析染色体核型分析和QF-PCR的检测成功率、染色体核型正常及异常的检测一致率，以及2种方法对常见染色体病（21、18、13-三体及性染色体病）的检测一致率。采用受试者工作特性（receiver operative characteristic, ROC）曲线分析QF-PCR检测染色体病嵌合体的灵敏度和特异度。结果（1）10 967例产前诊断标本中，染色体核型分析培养失败率为0.99%（109/10 967），而QF-PCR的总检测失败率为0.10%（11/10 967）。（2）在培养成功的10 858例产前诊断标本中，9 960例（91.73%）染色体核型结果正常，此时QF-PCR与染色体核型分析的检测一致率为99.89%（9 949/9 960）。染色体核型异常病例共898例（8.19%），其中常见染色体异常（包括21-、18-、13-三体和性染色体异常）病例共694例（77.28%），其他染色体异常204例（22.72%）。QF-PCR与染色体核型分析的检测一致率为95.68%（664/694）。（3）染色体核型分析与QF-PCR检测21-、18-和13-三体和性染色体异常的一致率分别为99.74%（382/383）、100.00%（125/125）、100.00%（33/33）和81.05%（124/153），而分析常见染色体异常嵌合体的一致率为44.44%（24/54）。（4）QF-PCR对于染色体嵌合比例 >18.5%的病例的检出灵敏度为0.958（95%CI：0.789~0.999），特异度为0.600（95%CI：0.406~0.773），曲线下面积为0.811（95%CI：0.696~0.926），P<0.001。（5）对染色体核型提示嵌合而QF-PCR阴性的30例随访发现，10例（33.3%）选择引产，2例（6.7%）失访，18例（60.0%）子代出生后健康存活。结论在产前诊断病例中，QF-PCR和染色体核型分析技术对21-、18-、13-三体的检测一致率均较高，而对于性染色体的检测结果差异较大。

简介：摘要目的比较早孕期颈项透明层（nuchal translucency，NT）≥5 mm伴或不伴颈部淋巴水囊瘤（cystic hygroma，CH）胎儿的产前诊断结果及妊娠结局。方法回顾性分析2017年7月至2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心就诊的NT≥5 mm且接受介入性产前诊断的131例胎儿资料，按照囊肿内是否存在分隔将所有病例分为NT增厚不伴CH组（囊肿内未发现分隔，74例）和NT增厚伴CH组（囊肿内可见分隔，57例）。比较2组胎儿遗传学检测结果、胎儿超声结构畸形发生率以及出生后健康存活率。采用χ2检验、Fisher精确概率法或非参数检验进行统计学分析。结果NT增厚不伴CH组与NT增厚伴CH组胎儿遗传学检测结果异常发生率［（67.6%（50/74）与61.4%（35/57），χ2=0.54，P=0.464］、超声结构异常发生率［21.6%（16/74）与33.3%（19/57），χ2=2.26，P=0.133］、健康存活率（12/14与3/8，Fisher精确概率法，P=0.052）比较，差异均无统计学意义。结论NT增厚伴或不伴CH胎儿，虽然两者疾病谱不同，但合并染色体异常及结构畸形发生率均高，出生后都有一定的健康存活率。