化学仿制药制剂开发中晶型研究思路探讨

化学仿制药制剂开发中晶型研究思路探讨

王丽琳

天津红日药业股份有限公司

摘要：确保药品安全、有效、质量控制是每个制药企业的初衷与任务。随着仿制药的有效性与安全性研究的深入，使医药企业的整体水平得到了明显提高。多晶型药物在药物注册申请材料中通常会受到重视，而目前关于其晶体结构的研究还比较欠缺。另外，在医药生产过程中，关于晶体结构的适中使用方面的研究也很少。在“品质源自于设计”的思想下，通过对仿制药制剂研制过程中可能出现的不同情况进行了分析，以期达到对其进行科学的管理，既不会漏掉研究，也不会过分研究，从而实现对资源的合理、高效使用，为制药企业在制剂研制过程中的晶型研究提供参考。

关键词：化学仿制药；制剂开发；晶型；措施

1药物的多晶型

1.1药物多晶型的研究意义

不同形态的药物，比如无机物，其性能也有很大的差别。目前大量研究发现，在形貌、熔点、密度、硬度、折光率等理化性能以及生物活性（如生物利用度、毒副作用等）之间存在着一定的联系。另外，还有一些热力学稳定性，如稳态，亚稳态，非稳态等。多晶型会对药品的疗效、安全性及药品的品质产生重大的影响，是世界制药业的普遍共识。多晶型不仅对药物自身产生了直接的作用，同时也给制药企业创造了有利条件：一种新的结晶形式可以在其基础上在材料层次上对其进行专利保护，进而使其具有独立知识产权。

1.2药物多晶型的形成原因

理解其成因是理解晶体物质实质，制定晶体研发策略，实现晶体质量调控的关键。在多晶的情况下，其产生的本质是分子间的相互作用，具体表现为物质存在状态的差异，分子排列方式，分子构象，结晶溶剂中结晶水，分子间作用力等。但是，多数时候，一种药品的多形现象产生的原因是多方面的。而外界条件的变化又是诱发和诱发药物形成的外在因素。本项目拟采用多种晶体溶剂体系（包括单个溶剂类型、混合溶剂种类与比例、溶液过饱和度等），并通过温度、湿度、压力、时间、流速等物理参量的变化来诱发晶体结构的变化。

2化学仿制药制剂开发晶型药物的发展

2.1制剂中使用热力学最稳定的原料药晶型

药品配方制造流程中会产生能源的制造步骤，例如原料药的粉碎、溶解/混悬后烘干、制粒步骤、干燥步骤、压片步骤、涂层步骤等。本项目提出一种新的制备工艺，即在制备过程中，由于干燥过程中所需的能耗过大，导致反应过程中所需的能耗并不足够，特别是转化成其他不同类型的药物。为此，本项目拟以最稳定的原料药为例，基于风险评价思想，在不涉及各环节的前提下，只需要研究在干燥过程中，原料药在溶液中的结晶形态有没有改变。通常，只需要将原料药的结晶形态与成品的结晶形态进行比较。

在药品的稳定性测试过程中，要将药剂装入合适的容器内，而与已制成的产品0日比较，影响其能源消耗的主要因素为：温度、湿度。一般认为，吉布斯自由能在不同的温度下不会出现转晶现象，但在不同的环境下，不同的温度下，两种晶体之间的吉布斯自由能是不交叉的，而在不同的环境中，湿度的改变更易导致药物的转晶。对仿制药来说，按照参比制剂的要求，在稳定性测试过程中，环境的环境是比较柔和的，存在转晶的危险也比较低，没有必要在各个时刻都去观察晶体的改变，只在加速测试结束和长期测试结束之后才进行晶体的比较研究。

最稳定的原料药晶体结构是最少转晶的，目前多为定性研究，常用的方法是 X射线衍射仪（XRD）或 DSC 等，而适当的制备过程及稳定性的研究思想不仅能有效地控制药品的安全性，还能减少研究费用，提升研究效率。

2.2制剂中使用热力学最不稳定性的原料药晶型

当某些难溶药物达不到临床治疗要求时，常通过固态分散体系将其转化为非晶态（热力学最不稳定态）以改善其溶解性及生物利用度。

非晶态是一种热力学上的高能量态，要将晶体转化为非晶态，一般采用热熔法、喷雾干燥法、流化床一步法制粒等方法。由于辅料及结晶形式药物的玻璃转化温度，因此，热熔挤压一般要求加工温度达到数百摄氏度。喷雾干燥及流态化一步法制备的主要方法是利用有机溶剂将晶型的原料与支撑助剂进行溶出，使其失去结晶性的药物分子间的相互作用，然后在瞬时干燥中得到固态分散液。上述制备工艺所需的能耗远高于粉碎、制粒、压片和包衣等工艺。

制备技术要求对非晶态的生成进行研究，既要对其进行定性研究，又要对其进行量化分析。目前的量化研究手段主要是通过构建相应的标准曲线对晶体进行量化分析，但受限于测试手段的局限性，其灵敏度一般只能达到1%。利用 DSC对依折麦布晶相进行了测定，结果表明，在非晶态体系中，依折麦布 B晶体的含量可以达到0.5%。《化学仿制药晶型研究技术指导原则》指出，在晶形、溶出率等方面存在明显差别的情况下，采用溶出度法进行晶体结构的体外分析，对于含量低的原料药而言，其优点更加明显。比如瑞戈非尼片，片剂重量为40毫克，片剂重量为400毫克，其中原料药占10%，在制备过程中，将晶体原料转化为非晶态物质。FDA对瑞戈非尼片的评价中规定，在45 min内溶解率小于90%的情况下，必须对其进行晶型检验，在这一点上，等同于4毫克没有转化为无定形的晶体原料，其含量为400毫克的1%，这与粉末 X射线衍射和差示扫描量热（DSC）的检出极限非常相近。当药物在固体分散制剂中所占比例不超过10%时，以溶出物为检测手段，可使其更为敏感。

2.3制剂中出现原料药的混晶

在生产过程中发生的混合结晶现象，大多是由于生产过程中或者在生产过程中发生了不完整的结晶现象。在新药研发过程中，故意采用两种或多种晶体的混合晶体是非常少见的，这是由于晶体结构在体内的生物利用度存在差异，导致晶体结构的调控存在较大的风险。

传统的制备方法能耗很低，若在此条件下，两种晶体的物理和化学性能往往接近，而两种晶体之间的能差很小。例如，在制备及稳定的过程中，口服给药后， I型形态会发生转变，而两种形态的释出及体内利用度并无明显差别。抗癌药物二磺法胺仑伐替尼在制备时，其非晶质成分会发生转变，而欧洲药监局的数据表明， C型非晶质颗粒之间存在着一定的生物等效性。在制备过程中，若结晶形态差异不会对其产生影响，则可在制备过程中考察制备过程对晶体组成的影响，并通过制备过程中各批号的重复使用来避免在制备过程中检验晶体结构。赛诺菲公司研发的 RA新药来氟米特片为一种具有结晶状态的 I型和结晶型 Ⅱ型，其在稳定过程中出现了转晶现象，其生物等效性测试没有通过。由于晶体结构的复杂性，单一的加工参数不足以减少药物的安全性，同时也要求在产品中检验晶体的结晶比。

在药品的稳定性测试中，无需对不会影响其生物利用率的转变状态进行特殊注意。其中，转变结晶状态最为复杂，其对生物有效性的影响最为明显，必须采用量化的手段来确定各结晶状态是否总是符合质量规范要求。

结论

就固体制剂、半固体制剂及混悬液而言，晶体结构的研究是仿制药研制过程中必不可少的一项重要课题。仿制药质量与药效的一致性评价对提升我国新药研究水平和水平具有重要意义，因此，迫切要求在对其进行全面、全面的风险分析的前提下，制定合理的药物研发战略，保证其安全、有效和质量控制。了解了仿制药品结晶形态研究的起点及调控对策，对国内创新药品的开发也具有一定的参考价值。

参考文献：

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