简介：摘要黏着斑激酶（FAK）是一种非受体型酪氨酸激酶，广泛分布于体内多种细胞的胞质中，能够传递来自细胞膜受体、整合素以及细胞间生长因子的信号，参与调控细胞生长与分化、黏附与迁移、增殖与凋亡等重要生物学过程。FAK在许多相互独立的疾病中扮演了重要角色，眼科也不例外，笔者就FAK的一般特性及其在常见眼病中的作用进行综述，以期揭示这些疾病新的发病机制，为寻找更为有效的防治方法提供新思路。

简介：摘要目的探讨黏着斑激酶相关非激酶（FRNK）对肝星状细胞（HSCs）活化及迁移功能的影响。方法2019年3—9月，收集贵州医科大学附属医院肝胆外科9例肝纤维化患者肝组织标本。人体肝组织分为健康对照组与纤维化组。C57BL/6实验小鼠分为野生型（WT）、FRNK基因敲除型（FRNK-/-）两组，以四氯化碳（CCl4）进行肝纤维化造模，完成后使用腺病毒载体构建FRNK基因过表达型（Ad-FRNK）。通过HE、Masson染色观察肝组织病理改变，Western蛋白印迹法检测磷酸化黏着斑激酶（PY397-FAK）与α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白表达；提取小鼠原代HSCs，细胞划痕实验检测FRNK对HSCs迁移功能的影响，及对Rac、Rho活化的影响。结果肝纤维化人体肝组织PY397-FAK蛋白表达量显著高于健康对照组（0.88±0.09比0.73±0.09），FRNK低于健康对照组（0.68±0.09比0.79±0.11），P值均<0.01。CCl4造模后，FRNK-/-组小鼠肝纤维化［（153±13）%］较WT组（100%）程度更明显，PY397-FAK与α-SMA蛋白表达量高于WT组（2.50±0.23比0.75±0.09， 1.46±0.20比0.92±0.10），P值均<0.01。在FRNK-/-组小鼠体内重新导入FRNK基因（100%）后，小鼠肝纤维化程度减轻［（74±6）%］，PY397-FAK与α-SMA蛋白表达量减少（0.68±0.11比1.12±0.19，0.68±0.10比0.85±0.06），P值均<0.01。体外实验显示，FRNK可抑制HSCs的迁移功能［WT︰FRNK-/-︰Ad-FRNK为（339±49）%︰（580±53）%︰（259%±33）%］，并抑制Rac和Rho蛋白的活化（Rac为0.54±0.07比0.91±0.10比0.77±0.12，Rho为0.45±0.05比0.64±0.06比0.53±0.07），P值均<0.01。结论FRNK可通过抑制HSCs的活化及迁移功能改善肝纤维化，其机制可能与下调PY397-FAK、抑制Rac和Rho的活化有关。

简介：摘要局部黏着斑激酶(FAK)是一种细胞质内的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，在多种癌细胞中过度表达和激活，与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移密切相关。FAK可以转移到癌细胞的细胞核，调节炎症基因表达，释放趋化因子和细胞因子，改变肿瘤微环境(TME)，促进免疫逃避和免疫治疗抵抗，可以作为肿瘤靶向治疗的潜在靶点。FAK的研究与应用为肿瘤治疗带来了新的曙光。

简介：摘要目的探讨黏着斑激酶(FAK)在口腔鳞癌组织中的表达及其与肿瘤细胞迁移和侵袭的关系。方法选取新乡医学院第一附属医院和新乡医学院第三附属医院2015年9月至2018年9月收集的79例口腔鳞癌组织和癌旁组织作为研究标本，采用免疫组织化学分析癌旁组织和口腔鳞癌组织FAK蛋白的表达水平；采用FAK短发卡RNA(shRNA)和对照shRNA慢病毒感染人口腔鳞癌细胞系CAL-27建立FAK敲降细胞系和对照细胞系(FAK KD组和shRNA对照组)，采用噻唑蓝(MTT)分析两组细胞的增殖能力；采用划痕实验和Transwell实验分析两组肿瘤细胞的迁移和侵袭水平；采用蛋白质印迹法(Western blot)分析两组细胞上皮-间充质转化水平。组间数据比较采用t检验。结果癌旁组织FAK蛋白表达水平(154.23±23.09)明显低于肿瘤组织(351.29±30.18)，差异有统计学意义(t＝4.109，P<0.05)。对照组细胞吸光度(A)值(2.11±0.29)明显高于FAK KD组(1.52±0.26)，差异有统计学意义(t＝3.281，P<0.05)。对照组细胞克隆形成数量[(133.48±5.91)个]明显高于FAK KD组[(59.87±5.10)个]，差异有统计学意义(t＝4.289，P<0.05)。对照组细胞划痕愈合率[(85.62±6.08)%]明显高于FAK KD组[(53.18±4.87)%]，差异有统计学意义(t＝3.948，P<0.05)。对照组细胞迁移数量[(149.71±18.32)个]明显高于FAK KD组[(81.58±8.32)个]，差异有统计学意义(t＝4.770，P<0.05)。对照组细胞上皮细胞标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达水平(1.28±0.25)明显高于FAK KD组(0.63±0.19)，差异有统计学意义(t＝3.995，P<0.05)。对照组细胞间质细胞标志物N-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)表达水平(0.84±0.18、0.96±0.20)明显低于FAK KD组(1.79±0.23、2.39±0.20)，差异有统计学意义(t＝3.027、4.318，P<0.05)。结论FAK蛋白在口腔鳞癌组织中呈高表达，参与口腔鳞癌细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮-间充质转化过程。

简介：摘要目前肿瘤的恶性化是人类致死的重要病因，肿瘤细胞的不断浸润、转移是导致肿瘤恶性化的最主要因素之一。肿瘤细胞的迁移运动是一个相当复杂的进程，其主要受黏着斑(focal adhesions，FAs)的调控。黏着斑是由多分子构成的复合物，其中踝蛋白(Talin，TLN)作为黏着斑复合物的主要成分之一，是整合素(integrin)活化的重要调控蛋白。TLN能将整合素和胞内肌动蛋白(actin)两者联系起来，同时TLN还与细胞运动的调控息息相关。文章就TLN的结构、功能以及在细胞迁移和在肿瘤中的作用进行阐述。

简介：摘要目的探究乙型肝炎肝纤维化患者肝组织黏着斑激酶、整合素β1的表达水平及临床诊断价值。方法选择2018年10月至2020年8月在贵阳市公共卫生救治中心诊治的92例乙型肝炎患者作为研究对象，根据肝穿刺活检组织病理结果进行肝纤维化分期，分为A组（S0~S1级，37例），B组（S2~S3级，49例）和C组（S4级，6例）。采用荧光定量PCR、免疫组化及免疫印迹法检测各组肝组织黏着斑激酶、整合素β1的表达。采用Pearson法对肝组织黏着斑激酶、整合素β1的表达与肝纤维化分期进行相关性分析，并通过ROC曲线分析黏着斑激酶、整合素β1对乙型肝炎肝纤维化的诊断效能。结果比较3组间黏着斑激酶和整合素β1的基因表达、阳性表达率和蛋白表达，差异均有统计学意义（F黏着斑激酶=81.220、11.938和138.726，F整合素β1=103.906、35.852和318.706，P均<0.01）。B组和C组黏着斑激酶和整合素β1的基因表达、阳性表达率和蛋白表达均高于A组（P均<0.01）。黏着斑激酶、整合素β1表达与患者纤维化分期（S期）均呈正相关（r黏着斑激酶=0.610、0.642和0.706，r整合素β1=0.520、0.498和0.596，P均<0.01）。黏着斑激酶、整合素β1二者联合的基因表达、阳性表达率和蛋白表达诊断乙型肝炎肝纤维化患者的ROC曲线下面积分别为0.874、0.926和0.889（P均<0.05）。结论黏着斑激酶、整合素β1在乙型肝炎肝纤维化患者中存在随着病情程度加剧而升高的趋势，且与患者肝纤维化分期正相关，可作为早期辅助诊断乙型肝炎肝纤维化的有效指标，且二者联合诊断效能最优，具有临床应用价值。

简介：无

简介：摘要目的探讨细胞黏着相关基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与肾结石风险的相关性。方法选择150例肾结石患者和150例健康人，采用高分辨熔解曲线(high resolution melting，HRM)方法对外显子组测序研究获得的细胞黏着相关候选基因(DGCR2 rs2072123、LAMB4 rs2528693、CDH2 rs17445840、ABL2 rs55655202、CX3CR1 rs3732379、ITGAE rs2976230和FLOT2 rs3736238)进行基因分型，分子相互作用分析多态性变异对蛋白结构的影响以及对基因功能注释。结果LAMB4 rs2528693风险等位基因G携带者增加罹患肾结石风险2.471倍(P＝0.009，95%CI：1.231~ 4.957)，增加男性罹患肾结石风险2.396倍(P＝0.031，95%CI：1.061~5.411)，尤其在中年年龄段增加罹患肾结石风险3.156倍(P＝0.010, 95%CI: 1.160 ~8.586)。分子相互作用分析发现LAMB4 rs2528693变异导致分子间相互作用改变，可能影响蛋白结构的稳定性。基因相互作用分析发现风险基因LAMB4可能与细胞基质黏附有关。结论LAMB4 rs2528693 G等位基因显著增加肾结石风险，且与男性肾结石发病风险显著关联，为阐明细胞黏着基因在肾结石形成中的作用提供了依据。

简介：摘要目的探讨基质刚度对尿道成纤维细胞(UFBs)活化的影响及其机制。方法2020年6月至2021年2月从福建医科大学附属第一医院泌尿外科手术患者获得的尿道瘢痕组织中提取原代UFBs；用聚二甲基矽氧烷分别以60∶1(Soft)、40∶1(Moderate)、30∶1(Stiff)的比例加入固化剂，制备不同刚度的基质凝胶，将UFBs接种其上培养。倒置显微镜观察在不同刚度基质凝胶上生长的UFBs形态学特点；蛋白质印迹法(Western blot)检测UFBs活化标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白(collagen Ⅰ)和Ⅲ型胶原蛋白(collagen Ⅲ)表达水平；进一步检测FAK/ROCK-1/YAP通路标志蛋白表达水平，并观察整合素抑制剂Cilengtide (20 ng/ml)对其影响，探索基质刚度是否通过此通路影响UFBs活化；采用方差分析和独立样本t检验比较组间差异。结果随着基质凝胶刚度的增加，接种其上的UFBs形态由椭圆形转变为偏梭形，细胞伪足增长、增多；Soft、Moderate、Stiff组UFBs的α-SMA相对表达量分别为(0.140±0.004、0.815±0.030和1.385±0.051，F＝989.247，P<0.05)；collagen Ⅰ相对表达量分别为(0.138±0.004、0.947±0.021和1.263±0.028，F＝2 415.159，P<0.05)；collagen Ⅲ相对表达量分别为(0.284±0.005、1.089±0.017和1.374±0.038，F＝1 661.310，P<0.05)，均随基质刚度增加而升高；Stiff组中UFBs的p-FAK(1.282±0.029比0.430±0.009，t＝ 48.262，P<0.05)、ROCK-1(1.366±0.111比0.474±0.034，t＝13.300，P<0.05)和YAP(1.272±0.020比0.908±0.007，t＝30.254，P<0.05)表达水平均显著高于Soft组，而p-YAP(0.589±0.006比1.028±0.008，t＝-74.860，P<0.05)表达水平显著低于Soft组；在加入整合素抑制剂Cilengtide后，基质刚度增加引起的p-FAK、ROCK-1、YAP和p-YAP表达改变均减弱。结论细胞外基质刚度通过整合素介导的FAK/ROCK-1/YAP通路调控人尿道成纤维细胞活化。

简介：摘要本文报道1例发生于中年女性扁桃体的软斑病。患者女，43岁，因“右侧咽部异物感1个月余”就诊于福建医科大学附属第二医院。查体：右侧扁桃体Ⅱ度肿大，下极见一苍白乳头状肿物，表面凹凸不平，蒂部无法窥及。术前诊断扁桃体肿物，在全身麻醉下行低温等离子辅助下右侧扁桃体肿物切除术。术中见右侧扁桃体乳头状新生物，大小3.5 cm×2.1 cm×0.9 cm，下至扁桃体下极，部分累及舌根。术后病理诊断为软斑病。术后予盐酸莫西沙星片治疗，好转出院。1个月后：患者右侧咽部见一苍白乳头状肿物、颈部levelⅡ区可触及一肿物，大小3.5 cm×3 cm×2 cm。颈部CT平扫+增强：右颈部多发囊实性占位，考虑炎性改变可能。临床诊断：右侧咽部软斑病，右颈部肿物软斑病可能性大。予莫西沙星抗感染治疗后，右颈部肿痛好转，办理出院。出院1个月后随访，患者诉颈部肿痛复发，就诊外院（具体不详），之后患者失访。

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简介：摘要肾结石的发病机制复杂，目前普遍认可的是异常的尿液状况或肾小管上皮细胞损伤等因素导致肾乳头上皮下钙斑(Randall斑块)或者阻塞肾小管的结石晶体(Randall钙栓)的形成，然后过饱和的晶体聚集在Randall斑块或钙栓上进而形成结石。然而，肾乳头钙斑病变的病理生理变化及表现形式还包括肾乳头锚定结石、肾乳头隐窝内结石、肾乳头尖端糜烂、外生型肾乳头等肾乳头病变。本文着重介绍Randall斑块学说的发展进程，和Randall斑块的形成和转变机制，以及上述不同类型肾乳头钙斑病变的表现和临床处理方式，对Randall斑块、伴随结石的肾乳头病变、与结石相关的肾乳头病变3个方面进行了综述。

简介：摘要青斑样血管病是一种罕见的、慢性、周期复发性皮肤血管阻塞性疾病，其特征为反复发作的疼痛性溃疡，最终可能形成瓷白色萎缩性瘢痕。因其发病机制复杂、治疗困难，目前临床上尚无标准的治疗方案。近年来出现一些新型口服抗凝药和生物制剂，对青斑样血管病的治疗提供了更多的选择。

简介：摘要目的制备携尿激酶靶向血栓微泡联合低频超声溶解兔股动脉内血栓，通过尿激酶浓度的变化探讨其可能的溶栓机制。方法24只股动脉闭塞性血栓模型兔分为4组，每组6只：①尿激酶静脉注射 (UK) 组；②诊断超声+非靶向微泡+尿激酶静脉注射 (US+M+UK) 组；③血栓靶向微泡携尿激酶(R+UK)组；④诊断超声+血栓靶向微泡携带尿激酶(US+R+UK) 组。诊断超声照射30 min，后监测0 min、10 min、20 min、30 min、60 min、90 min和120 min血流量，同时监测尿激酶浓度变化，对血流量及尿激酶浓度变化特点进行分析。结果120 min后UK、US+M+UK组血流量未实现再通，R+UK组实现部分再通，US+R+UK组完全再通(P<0.001)。与基础状态比较，R+UK组和R+UK+US组均在60 min时出现降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论靶向微泡携带尿激酶可以使血栓局部的尿激酶浓度达到最高，而超声及靶向微泡的联合作用可以促进尿激酶进入血栓内部，最终实现最佳的溶栓效果。

简介：摘要目的探讨肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）与不同状态双相情感障碍患者的相关性。方法选取温州市第七人民医院2018年1月至2019年6月治疗的双相情感障碍患者206例（416例次）为研究对象（患者组），另选取该院同期健康体检者369例为对照组，检测两组CK、CK-MB含量；采用简明精神量表（BPRS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）和改进版外显攻击量表（MOAS）对患者组进行精神症状、抑郁、躁狂和攻击性评分，比较不同状态双相情感障碍患者CK、CK-MB的水平变化。结果对照组男性CK、CK-MB分别为112.5（94.5，156.5）U/L、17.0（15.0，20.0）U/L，均高于女性的73.0（61.0，86.3）U/L、15.0（13.0，18.0）U/L（Z=-9.732、-3.535，均P<0.001）；患者组男性CK、CK-MB分别为129.0（80.0，233.5）U/L、12.0（10.0，17.0）U/L，均高于女性的73.0（55.0，94.0）U/L、13.5（11.0，17.0）U/L（Z=-9.510、-4.746，均P<0.001）。对照组与患者组男性CK差异无统计学意义（Z=-1.003，P=0.316），CK-MB差异有统计学意义（Z=-6.570，P<0.001）；两组女性CK、CK-MB差异均有统计学意义（Z=-2.535、-9.707，P=0.011、P<0.001）。患者组中，男性中躁狂状态、抑郁状态、缓解状态时的CK分别为132.0（78.0，297.0）U/L、85.0（56.0，145.0）U/L、128.0（110.0，165.0）U/L，女性分别为73.0（49.0，122.3）U/L、51.0（45.0，67.0）U/L、84.5（61.0，193.0）U/L，总体间差异均有统计学意义（χ2=9.019、16.720，P=0.011、P<0.001）。CK含量与男性躁狂状态下BPRS总分、BRMS总分、MOAS总分及缓解状态下BPRS总分有相关性（r=0.282、0.286、0.236、0.574），与女性躁狂状态下MOAS总分有相关性（r=0.260）。CK-MB含量与男性躁狂状态、抑郁状态下BRMS总分有相关性（r=0.186、0.496），与女性躁狂状态下MOAS总分、抑郁状态下BRMS总分有相关性（r=0.155、0.572）。结论CK、CK-MB与不同状态双相情感障碍患者有相关性，对双相情感障碍患者的诊断有一定的临床意义和创新性。

简介：摘要目的探讨佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(PMA)对破骨细胞分化的影响及作用机制。方法提取雄性，4周龄C57小鼠原代骨髓单核细胞(BMM)，细胞计数试剂盒(CCK-8)法检测100 ng/ml PMA刺激后BMM活性；抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色及骨吸收陷窝实验检测100 ng/ml PMA对破骨细胞分化及骨吸收功能的影响；实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)及蛋白质印迹法(Western blot)检测分析PMA对破骨细胞分化相关指标TRAP、RANK、Cathepsink、基质金属蛋白酶(MMP)-9、TRAF-6、C-SRC的影响；Western blot检测分析PMA对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路相关蛋白的影响，探讨可能作用机制；组间比较采用t检验。结果100 ng/ml PMA刺激BMM 24 h和48 h促进细胞增殖(24 h吸光度值0.39±0.05比0.27±0.06，t＝20.830，P<0.01；48 h吸光度值0.53±0.03比0.32±0.03，t＝11.860，P<0.01)，刺激72 h与对照组比较细胞增殖差异无统计学意义(72 h吸光度值0.24±0.03比0.21±0.02，t＝1.548，P>0.05)；PMA干预组形成的破骨细胞数量低于对照组(11.74±0.06比24.63±0.44，t＝57.120，P<0.01)，骨吸收陷窝面积低于对照组，骨吸收功能低于对照组(9.90±0.11比18.92±0.28，t＝55.800，P<0.01)，破骨分化相关基因及蛋白TRAP、RANK、Cathepsink、MMP-9、TRAF-6、C-SRC表达低于对照组，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；Western blot结果中显示以100 ng/ml PMA预孵育1 h即可阻断MAPK/ERK信号通路相关蛋白p44/42MAPK、JNK的磷酸化。结论PMA通过下调MAPK/ERK信号通路抑制BMM破骨细胞分化。

简介：摘要目的分析青斑样血管病网状青斑和紫癜性皮损的特点、分布规律。方法回顾中国医学科学院皮肤病医院2017年7月至2020年10月诊治的64例青斑样血管病患者的临床资料。结果64例中男23例，女41例；年龄13 ~ 54岁，发病年龄7 ~ 51岁，48例25岁前发病；病程6个月至10年。49例夏季发病或病情加重，皮损基本表现为坏死性不规则紫癜、紫癜性皮病样红斑、不规则溃疡、网状青斑、毛细血管扩张、不规则的白色萎缩性瘢痕和色素沉着。64例溃疡和坏死性紫癜多为不规则形，发生于足背和踝关节周围。40例有紫癜性皮病样的皮损表现，其中32例表现为色素性紫癜，8例表现为毛细血管扩张性紫癜。4例出现麻木刺痛等神经末梢受损的症状。结论青斑样血管病的皮损表现多样，对于出现广泛网状青斑、紫癜样皮病样皮损、麻木等症状的患者，需做好鉴别诊断。

简介：摘要目的探讨儿童氟斑牙发生风险与骨代谢相关指标之间的关系。方法于2017年4 - 5月选取河南省开封市通许县4所小学作为调查地点，整群抽样法抽取学校7 ~ 12岁儿童共502名，采集晨尿和空腹静脉血，利用氟离子选择电极法测定尿氟，全自动生化分析仪测定血清钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（OC）、降钙素（CT）、甲状旁腺激素（PTH）水平。Dean法评估儿童氟斑牙患病情况，并根据结果分为氟斑牙组（n = 173）和对照组（n = 329）。采用logistic回归分析儿童氟斑牙发生风险与骨代谢相关指标之间的关系。结果与对照组比较，氟斑牙组儿童血清磷、OC水平均低于对照组（mmol/L：1.54 ± 0.19比1.58 ± 0.21；ng/ml：11.59 ± 5.22比12.78 ± 5.88，P均< 0.05）。logistic回归分析显示，血清OC水平对氟斑牙发生风险有影响[比值比（OR） = 0.96，95%置信区间（CI）：0.92 ~ 0.99，P < 0.05]。骨代谢相关指标对氟斑牙发生风险的贡献度由大到小分别为血清OC（36.34%）、磷（25.89%）、BALP（13.16%）、PTH（9.73%）、钙（9.44%）、CT（3.72%）和ALP水平（1.72%）。结论儿童氟斑牙的发生与骨代谢指标变化有关，OC在氟斑牙的发生中发挥重要作用。

简介：摘要变应性接触性皮炎是临床常见的过敏性疾病，斑贴试验是寻找并明确接触性变应原的金标准。随着接触性皮炎流行病学、发病机制和临床表现认识的加深，以及斑贴试验规范化应用要求的提高，有关共识需要不断更新和完善。本共识是在2015年版斑贴试验临床应用专家共识的基础上进行更新，尤其细化了临床适应证的选择，完善了结果判断和解释，增加了延迟检测及患者教育等，以进一步规范斑贴试验的临床应用并提升其价值。

简介：摘要目的探讨脑出血后血红蛋白对脑组织蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2表达及血脑屏障黏着连接的影响。方法将80只雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组和脑出血6 h、24 h、3 d、7 d组，每组16只，其中后4组大鼠于脑内注射20 μL血红蛋白制备成脑出血模型。采用Longa评分法对各组大鼠进行神经功能评估，采用干湿重法检测脑组织含水量和脑系数，采用实时荧光定量逆转录-聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测Shp2 mRNA的表达，采用免疫组化染色检测Shp2阳性表达情况，采用Western blotting检测Shp2及黏着连接蛋白α-连环蛋白、β-连环蛋白、血管内皮钙黏蛋白、磷酸化α-连环蛋白、磷酸化β-连环蛋白、磷酸化血管内皮钙黏蛋白的表达。结果与假手术组比较，脑出血6 h、24 h、3 d、7 d组大鼠的Longa评分均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与假手术组比较，脑出血24 h、3 d、7 d组大鼠的脑组织含水量和脑系数均明显升高，Shp2 mRNA、免疫组化染色阳性表达及蛋白表达均明显降低，磷酸化α-连环蛋白、磷酸化β-连环蛋白及磷酸化血管内皮钙黏蛋白表达均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论脑出血后血红蛋白可下调脑组织中Shp2的表达并促进黏着连接蛋白磷酸化，诱导黏着连接破坏，从而导致血脑屏障破坏和脑水肿形成。