弥漫大 B细胞淋巴瘤的诊治进展

弥漫大 B细胞淋巴瘤的诊治进展

第一作者：萨其日娜  通讯作者：包萃华

（呼和浩特市第一医院血液内科   内蒙古自治区、呼和浩特市   010010 ）

摘要：弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是临床上最常见的侵袭性淋巴瘤，一半以上患者可以通过标准的一线免疫化疗治愈，而近30-40%的患者会出现复发或难治（R/R）。大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植的挽救性治疗失败或不符合移植条件的患者预后很差，因此寻找R/R-DLBCL的治疗方法成为研究热点。这些方法包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等。本文就DLBCL的主要诊治进展进行综述。

关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤；复发或难治；治疗；分子分类；

      弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有高度侵袭性及异质性，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，约占30%～40%，全球每年新增DLBCL患者约15万例。在一线治疗中50%-60%的患者通过基于利妥昔单抗的免疫化疗治愈，其余会转为复发或难治（R/R）。因此，针对R/R-DLBCL患者的诊治的探索变得尤为重要。

1分子诊断及分类

目前根据细胞来源可将DLBCL分为 3个亚型，即生发中心B细胞型(GCB)、活化B细胞型(ABC)和未分类型，这3种亚型具有中等预后价值。随后在遗传分析基础上研究者们提出了新的DLBCL分类，如Schmitz分类及Chapuy分类。近期， Wright等[1] 的LymphGen算法确定了7 个遗传亚型，即BN2、A53、EZB-MYC+、EZB-MYC-、ST2、MCD、N1，分类了约 63%的DLBCL 病例，高于Schmitz等人。尽管这些分类在临床应用前需进一步验证，但它们可能在未来实现更好的预后判断及精准治疗。

2复发或难治患者的治疗

2.1靶向治疗

利妥昔单抗的成功使单特异性抗体、双特异性抗体（BSAB）、抗体-药物偶联物（ADC）等靶向药物成为研究热点。美国食品和药物管理局（FDA） 2020年首次批准了CD19抗体Tafasitamab与来那度胺（TL）联合应用于不适用自体造血干细胞移植 ( ASCT ) 的R/R-DLBCL患者，但随后Qualls等进行的真实世界研究提示与Patriarca等的研究相比，接受TL治疗的患者有更多的合并症和高风险疾病特征，完全缓解率（CR）为8.7%-17%，无事件生存期（PFS）和总生存期（OS）显著较低，需进行大样本研究。

泊洛妥珠单抗（pola）是FDA批准的首个治疗R/R-DLBCL的靶向CD79b的ADC。Sehn等[2]进行的扩展队列研究显示与苯达莫司汀联合利妥昔单抗 (BR) 治疗R/R-DLBCL相比，pola-BR显示出更好的CR  (40% 比18%) 、中位PFS (9.5比3.7 个月) 和 OS (12.4 比4.7 个月)。Loncastuximab tesirine是一种新型的靶向CD19的ADC，显示出强力且高度靶向的体外细胞毒性，研究显示在R/R‐DLBCL中，总缓解率（ORR）为 48.3%，其中CR为50%，部分缓解率（PR）为50%，6%发生治疗后的致命不良事件，但未认为与该药有关，采用改进的给药方式和支持治疗可显著改善毒性，给予患者长时间的临床获益。

博纳吐单抗是靶向CD3/CD19的BSAB，既往的研究显示博纳吐单抗在R/R-DLBCL患者中产生了活性，但因≥3级神经毒性事件限制了其临床应用。较新的BSAB，如靶向CD3/CD19的TNB486正致力于解决这种局限性。靶向CD3/CD20的BSAB，格菲妥单抗 (Glofitamab)及艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）已获FDA批准用于R/R-DLBCL的治疗。Dickinson等报道，接受格菲妥单抗治疗的R/R-DLBCL患者CR为39%，12个月PFS为37%，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）（63%），其中4%为3级或更高。一半以上的患者发生3级或以上的不良事件（62%），其中3%发生神经毒性事件。Thieblemont等[3]的研究收集了既往R/R及经CAR-T细胞治疗的DLBCL患者（分别占61.1%、38.9%)。他们发现经艾可瑞妥单抗治疗后ORR为63.1%，CR为38.9%，最常见的不良反应是CRS（49.7%，其中3级占2.5%）、发热（23.6%）和乏力（22.9%），神经毒性事件发生在6.4%的患者中。从以上结果可以看出，格菲妥单抗治疗对DLBCL有效，毒性相关的严重不良反应是主要的问题；对高度难治的大B细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者，艾可瑞妥单抗可产生深度持久的反应，并具有可控的安全性。

2.2免疫治疗

免疫调节剂来那度胺对R/R-DLBCL 患者有中等活性，与化疗、靶向药等联合治疗的疗效已被证明。新一代免疫调节剂-CRBN E3 连接酶调节剂，如Avadomide、Iberdomide、Golcadomide等正在开发中，其中Golcadomide表现更出色。Carrancio等进行的I期研究显示Golcadomide在淋巴瘤细胞中显示出较强的抗增殖和凋亡活性，并且与利妥昔单抗联合具有协同作用。

克服癌症抑制免疫系统的能力是免疫学研究的重点之一，免疫检查点抑制（ICI）改变了某些淋巴瘤的治疗方法，但在R/R-DLBCL的研究中，结果还不令人满意。近期，Manos 等[4]的II期研究应用抗PD-L1抗体阿维鲁单抗(Avelumab)联合利妥昔单抗（AvRp）治疗DLBCL患者后应用阿维鲁单抗联合R-CHOP（AvR-CHOP）巩固治疗，AvRp和AvR-CHOP治疗后的ORR分别为57%（CR 18%）和89%（CR 100% )，2年PFS和OS分别为82%和89%，11%发生3/4级不良反应，免疫启动策略显示出可接受的毒性和令人鼓舞的疗效。开发用于提高免疫系统对肿瘤识别和杀伤能力的药物是另一个研究热点，CD47/信号调节蛋白α（SIRPα）轴抑制剂如莫洛利单抗、ALX148、TTI‐621、CC-95251联合利妥昔单抗治疗R/R-DLBCL的ORR在29% 至64% 之间，轻度细胞减少是主要不良反应，初步研究显示出了一定的疗效，其中莫洛利单抗是发展最快的。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞作为一种有前途的细胞免疫疗法在R/R-DLBCL中迅速兴起。 Schuster等发现Tisagenlecleucel可用于DLBCL患者在两次或更多次治疗后的复发。Abramson等的研究显示Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) 治疗R/R-LBCL疗效显著，2021年FDA批准liso-cel用于R/R-DLBCL的治疗。Relmacabtagene autoleucel (JWCAR029)是一种CD19 CAR-T细胞，我国一项II期多中心临床试验[5]显示JWCAR029治疗R/R-DLBCL有较高的临床疗效（ CR为51.7%），并且严重不良反应发生率相对较低（5.1%），2021年国家药品监督管理局批准了JWCAR029在中国用于治疗R/R-LBCL。2022年 FDA批准axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) 作为二线治疗方案用于LBCL患者。虽然CAR-T细胞治疗提高了血液系统恶性肿瘤的缓解率，但高复发率、严重副作用、治疗的高成本、CAR-T 细胞生成失败等问题限制了它的应用，将在今后的研究中进一步优化。

2.3干细胞移植

R/R-DLBCL患者的标准二线治疗方案为大剂量化疗后行ASCT，但因移植后的高复发率、年龄、合并症、经济条件及毒性等问题的限制，将近一半的患者不能接受ASCT治疗。CAR-T细胞治疗给这些患者带来了希望，但对于CAR-T术后进展的患者，目前没有标准的治疗方案。Iacoboni 等[6]提出了 CAR - T 细胞治疗后复发的 LBCL患者的回顾性多中心分析，15例患者在对挽救性治疗有反应后接受了同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）作为巩固，中位随访 11.1 个月，3例患者进展，4例死亡（包括3例进展），提示allo-HSCT可作为CAR-T术后进展患者的下一步治疗方案。

2.4小分子新药：塞利尼索通过抑制细胞中的输出蛋白1（XPO1），从而抑制癌细胞的生长和扩散，是首个被批准用于R/R-DLBCL患者的 XPO1抑制剂。白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是B细胞增殖中toll样受体和白介素-1受体信号转导中的一个关键蛋白，激活 NF-κB 和MAPK通路，导致肿瘤生长。Emavusertib是一种新型的口服IRAK4抑制剂，Joffe 等[7]发现emavusertib单药及联合伊布替尼治疗包含DLBCL的R/R 血液恶性肿瘤，有可接受的安全性及令人期待的初步疗效。

3小结及展望

利妥昔单抗时代，在治疗DLBCL方面已经取得了重大进展，但仍有一部分患者会发展为R/R。DLBCL更全面的分子诊断及分类系统，如Lacy分类、Wright分类等，可能为医生提供更好的预后信息及治疗选择。近年来，CAR-T细胞治疗、单克隆抗体、抗体-药物偶联物等靶向及免疫治疗的发展迅速，三特异性抗体的研究正在进行中，不同药物组合也展现出了初步疗效。对于DLBCL的二线或三线治疗的选择变得越来越多，确定不同治疗方法的先后顺序也是研究的重点之一。目前大规模的研究较少，整合这些方法并制定个体化治疗方案是个大工程，需与遗传研究同时进行，进而找到最合适的方案。

参考文献：

[1]Wright GW, Huang DW, Phelan JD, et al. A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications[J]. Cancer Cell, 2020;37(4):551-568.e14.

[2]Sehn LH, Hertzberg M, Opat S, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory DLBCL: survival update and new extension cohort data[J]. Blood Adv, 2022;6(2):533-543.

[3]Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial[J]. J Clin Oncol, 2023;41(12):2238-2247.

[4]Manos K, Chong G, Keane C, et al. Immune priming with avelumab and rituximab prior to R-CHOP in diffuse large B-cell lymphoma: the phase II AvR-CHOP study[J]. Leukemia, 2023;37(5):1092-1102.

[5]Ying Z, Yang H, Guo Y, et al. Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) CD19 CAR-T therapy for adults with heavily pretreated relapsed/refractory large B-cell lymphoma in China[J]. Cancer Med, 2021;10(3):999-1011.

[6]Iacoboni G, Iraola-Truchuelo J, Mussetti A, et al. Salvage Treatment with Novel Agents Is Preferable to Standard Chemotherapy in Patients with Large B-Cell Lymphoma Progressing after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. Blood, 2022; 140 (Suppl 1): 378–380.

[7]Joffe E, Nowakowski G, Tun H, et al. P1121: takeaim lymphoma‐an open‐label, dose escalation and expansion trial of emavusertib (CA‐4948) in combination with ibrutinib in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies[J]. Hemasphere, 2022;6:1011‐1012.