氨噻肟酸卤代工艺的改进方法综述

氨噻肟酸卤代工艺的改进方法综述

 ,徐凯文

上海诺美学校

摘要:对氨噻肟酸工艺中的卤代工艺改进进行了总结,介绍了氨噻肟酸工艺中原有的卤代工艺和改进后的卤代工艺的详细操作过程，并总结出卤代工艺改进前后的优点和缺点。

关键词:氨噻肟酸 卤代工艺 液溴 液氯

The Improvement of Halogenating reaction in Preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid, Kevin Xu

Abstract: The improvement of Halogenating reaction in Preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid. Understanding the detailed operation of the original Halogenation reaction and the improved Halogenation reaction in preparing 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid. Then summarize the advantages and disadvantages of before and after improvement of Halogenation reaction.

Key words: 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid   Halogenating reaction   Liquid bromine   Liquid chlorine

1:背景信息

  1.1 氨噻肟酸

   氨噻肟酸结构式见图1。

图1:氨噻肟酸结构式

中文名:(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸, 英文名: 2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-Methoxyiminoacetic Acid, 英文缩写: ATAA, 分子式:C6H7N3O3S,  分子量: 201.2,  CAS号: 65872-41-5, 沸点: 425.1±37.0°C, 储存条件: Keep in dark place, Inert atmosphere, Room temperature

性质: 无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状晶体,其熔点为182°C~184°C。含水氨噻肟酸则为白色至类白色结晶性粉末,熔点为167°C~170°C。产品在多数有机溶剂中不溶,可溶于热水,强碱,强酸溶液。

氨噻肟酸是合成头孢噻肟钠,头孢三嗪,头孢噻呋,头孢双唑,头孢噻肟唑,头孢泊肟,头孢氨噻醚酯,头孢地秦,头孢唑南,头孢特伦,头孢噻林,哒嗪头孢菌素和头孢匹罗等头孢类药物的重要中间体。头孢菌素的良好疗效以及国内巨大的市场,给我国氨噻肟酸生产业的发展带来了无限的可能。

1.2  氨噻肟酸及其衍生物合成路线

氨噻肟酸现在大多是以乙酰乙酸乙酯作为起始原料,同样也存在使用乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯作为起始原料来合成。以乙酰乙酸乙酯作为起始原料的合成路线是经过肟化,醚化,溴化,环合,水解,精制,脱水等步骤合成氨噻肟酸。

肟化:乙酰乙酸乙酯与硫酸和亚硝酸钠反应所制得的亚硝酸作为肟化剂反应生成肟化物。由于生成的肟化物是顺反异构体,所以需要控制反应的条件,以便生成顺式结构的肟化物。该反应温度控制在0°C~5°C,反应时间2.5h~3h。

醚化:上一步生成的肟化物与硫酸二甲酯进行甲基化反应,生成醚化物。反应在常温下进行，需要加入氯代烷烃做溶剂。

溴化:醚化物与液溴发生溴代反应,生成溴化物。反应在常温下进行，需要密切观察反应的引发和反应进度，避免因反应过于剧烈而造成喷料事故。

环合:溴化物与硫脲发生环合反应,生成环合物。需要使用醇水混合溶剂，以便溶解两种反应物。环合物为白色-黄色固体。

水解:环合物经过氢氧化钠皂化,再利用酸中和,即生成氨噻肟酸

精制/脱水:粗品氨噻肟酸经过活性炭脱色,利用无水甲醇脱水,烘干即可生成最终的产品。

  2  卤代工艺的改进

甲基化反应中生成的醚化物与液溴在室温下发生反应生成溴化物。由于液溴有剧毒,所以伴随着一定的危险。同时由于液溴的存放条件较为苛刻,往往需要消耗更多的资金来保存液溴。近年来液溴的价格高涨,导致合成氨噻肟酸的成本上升。考虑到因为溴并不出现在最终的产品中,因此可以考虑使用更好的物质代替液溴进行卤代反应。

  2.1  改进方案(卤族元素)

首先考虑使用与液溴具有相同化学性质的物质,比如与溴同族的元素(氟、氯、碘)以及具有与液溴相同性质的物质。卤族元素存在强烈的得电子趋势。根据库仑定律,氟、氯、碘的得电子能力越弱。由于氟的得电子能力最强,氧化性太强,因此氟不考虑在替换方案内。碘的价格太贵,因此也不考虑。价格较便宜的氯是最合适的卤族元素。

  2.1.1 全氯工艺

使用液氯替代液溴,使用液氯所需的成本会远远低于使用液溴的成本,并且对设备的要求低。由于氯的活性比溴高,空间位阻比溴小,有几率会生成二氯化合物，导致环合反应受影响。降低反应温度,降低氯气浓度,加负催化剂等降低反应速率的方法可以有效防止二氯化合物的形成。同时加强监测的方法也可以防止二氯化合物的形成,用HPLC对反应过程全程监控,防止二氯化合物的形成。一旦检测到二氯化合物的形成,立刻停止反应的进行。

  2.1.2  改进方案(氧化剂)

考虑到溴化反应中还生成50%的溴化氢，如果使用氧化剂,如氧气,重铬酸钾,重铬酸钠,双氧水,卤族单质等，可以将反应生成的溴化氢变为单质溴。

重铬酸钾和重铬酸钠均是具有很强的氧化剂,为强氧化剂，但是+6价的铬具有很强的致癌性,为副产品的处理增加负担。

而双氧水的产物是氧气，而氯气的产物是氯离子，因此可以在溴化反应过程中添加双氧水或者氯气,可将反应生成的溴离子再次氧化成液溴，重新进行溴代反应。但是对双氧水或氯气的加入速度有较严格的要求。

同样的原理，也可以用于回收环合反应后母液中的溴离子，不但得到了反应原料，而且减少了三废的排放。

也有人提出利用甲基磺酰氯代替氯气或液溴进行氯代反应，但是该反应同时放出二氧化硫，增加了反应的复杂性，和后处理的难度。

   2.1.3 总结

传统溴化工艺的缺点为反应收率低、反应所需的成本高、有机溶剂用量大、会生成二聚体(氨噻肟酸同时存在氨基和羧基,会使氨噻肟酸发生缩合反应)、在反应过程中中间无法控制并且质量分析困难(氨噻肟酸生产工艺中,在环合前一直处于液态)等。全氯工艺的优点有相对于传统工艺,具有节约成本、设备要求低、原料易得、便于操作等优点。但是全氯工艺的缺点为反应过程中会生成二氯化合物，需要采取响应的技术措施和加强检测以防止二氯化合物的产生。

溴加氯工艺的优点为液溴可以重复使用、降低了原料所需的成本、降低了三废的排放、副反应少等。溴加氯工艺的缺点为相对于全氯工艺,所需要的成本会更高。但是对工艺条件的控制要求较高。

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