自噬与非酒精性脂肪性肝病

自噬与非酒精性脂肪性肝病

毛舒婷 ,马燕花 ,夏琦 ,师霞

甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州 730000

摘要 非酒精性脂肪性肝病以肝细胞脂质代谢失衡为主要特征，并伴有肝组织的炎症及纤维化，而自噬作为机体在生理及病理状态下的一种调节机制，主要通过降解细胞内、外源性功能失调或不必要的组分来维持细胞内环境的稳态。在当前的研究背景下,我们了解到自噬可通过调节肝细胞的脂质代谢、肝组织的炎症反应及肝星状细胞的活化来影响非酒精性脂肪性肝病的发生及发展。现就自噬在非酒精性脂肪性肝病进展中的作用予以综述。

关键词 非酒精性脂肪性肝病；自噬；脂质代谢；炎症；肝星状细胞

Autophagy and Non-alcoholic Fatty Liver Disease

MAO Shuting, MA Yanhua, XIA Qi, SHI Xia

(College of Clinic Medicine, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China)¹

Abstract Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which accompanied by inflammation and fibrosis of hepatic tissue, is characterized by metabolic disorders of lipid in hepatocytes. Autophagy, as a regulatory mechanism of the body in physiological and pathological conditions, mainly maintains the intracellular homeostasis by degradating endogenous and exogenous components that are dysfunctional or unnecessary. Under current context, we conclude that autophagy can affect the occurrence and development of NAFLD by regulating lipid metabolism of hepatocytes, inflammation of hepatic tissue, and activation of hepatic stellate cells (HSCs). In this review article, we are going to summarize the functions of autophagy in NAFLD.

Key words Non-alcoholic fatty liver disease, autophagy, lipid metabolism, inflammation, hepatic stellate cells

NAFLD是一种无过量饮酒史，但病理学改变类似酒精性脂肪性肝病（Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD），并以血清游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFAs）显著升高、脂质异常贮积和肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌从轻到重的病理阶段。基于超声和质子核磁共振光谱的最新研究表明, 随着人们生活习惯的改变，世界范围内有25% 的人口受到 NAFLD的影响^{[1, 2]}。自2009 Rajat Singh 等第一次在小鼠肝脏细胞中发现脂滴和自噬体共存的现象到目前为止^[3]，自噬可以调节小鼠肝脏细胞脂质代谢这一理论已得到充分论证。而从非酒精性单纯性脂肪肝到NASH的过渡阶段，先天性免疫应答(特别是肝脏巨噬细胞的巨自噬功能)发挥重要的作用^{[4, 5]}。NASH到脂肪性肝纤维化及肝硬化的过程中, HSCs的激活后分泌的细胞外基质是肝组织纤维化的主要因素^[6]，鉴于此，有学者提出自噬可通过调节HSCs来影响NAFLD的发展^[7]。因此，自噬贯穿NAFLD发生及发展的全过程。我们通过文献复习，旨在阐明自噬功能在NAFLD中的调节作用，为NAFLD的发病机制提供新的解读视角。

1自噬简述

1962年，Keith R. Porter和 Thomas Ashford报道了小鼠肝脏细胞在胰高血糖素的诱导下细胞内溶酶体增多的现象

^[8],他们将这种现象称为自溶解。在1963年，Hruban和Spargo 等对局部细胞质降解现象进行了详细超微结构的描述^[9]。基于上述研究 ，Christian de Duve和Russell Deter于1966年将这种局部降解现象命名为“自噬”，进一步验证了胰高血糖素可以诱导小鼠肝脏细胞发生自噬，并且溶酶体在次自噬过程中发挥有重要的作用^{[10, 11]}。自此以后，包括Yoshinori Ohsumi和Daniel J Klionsky等在内的诸多科学家通过对酵母菌的研究，发现了自噬相关基因（Autophagy-related Gene,ATG），基本阐明了自噬现象发生的相关分子机制^{[12, 13, 14]}。自噬被认为是在各种生理条件如营养缺乏、氧化应激及病理条件如脂滴沉积、炎症、病原体等内外环境的刺激下，细胞内功能失调的细胞器、蛋白质或入侵的病原体被溶酶体程序性降解为小分子物质或清除的过程，从而实现细胞内成分的再循环和内环境的平衡^[15]。

目前已知自噬主要有三种类型（图1）:巨自噬、微自噬、分子伴侣介导自噬（Chaperone-mediated Autophagy, CMA）。巨自噬是当前研究最为清楚的自噬途径，并且控制巨自噬的核心基因在酵母和哺乳动物中具有高度保守性。在巨自噬过程中，各种诱导因素使JNK1（c-Jun N-terminal Kinase 1, JNK1）活化，活化后的JNK1使Bcl-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和Beclin1（ATG-6哺乳动物同源基因）的结合发生解离，解除Bcl-2对自噬的抑制。解离后的Beclin1与相关蛋白结合形成磷脂酰肌醇-3-激酶（Phospho-inositide3-kinase ,Class III PI3K）复合体^[16]，介导自噬泡的“核化”过程。应激诱导也使单磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase ,AMPK）受到刺激，磷酸化ULK1/2（ATG-1哺乳动物同源基因）^[17]，活化后的ULK1/2与mTORC1（Mammalian Target of Rapamycin Complex 1, mTORC1）解离^[16],解除mTORC1对自噬的抑制并募集内质网、高尔基体、质膜等内膜系统参与自噬泡膜的形成。从自噬泡到自噬体的过渡阶段，有两个泛素化反应参与其中。第一个反应系统是ATG-12（Ubiquitin-like Protein，UBL）在ATG-7（E1-样激活激酶）和ATG-10（E2-结合酶）的作用下与ATG-5结合，其结合体与ATG16（酵母中）或ATG16L1 （哺乳动物中）形成复合体ATG12-ATG5-ATG16L或ATG12-ATG5-ATG16L1^{[18, 19, 20]}。第二个系统包含一组UBL，如ATG-8 (酵母中) ^[21]或由微管相关蛋白轻链-3 (Microtubule-associated Protein Light Chain-3, LC-3)组成的哺乳动物ATG-8样蛋白家族^[22]。以LC-3为例,首先被ATG-4B修饰成为LC3-I，最后和磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamine，PE)结合形成LC3-II ^[22]。ATG12-ATG5-ATG16L1复合体和 LC3-II 参与形成自噬体。自噬体形成后，ATG12-ATG5-ATG16L1从自噬体膜上被移除，而LC3-II一直在自噬体的内膜上（外膜上的LC3-II被ATG-4B移除）^[23]，因此LC3-II是自噬体形成的标志，是自噬发生的主要分子生物学标志。最终，成熟的自噬体和溶酶体结合形成自噬溶酶体，溶酶体内的各种水解酶降解内容物，降解后的小分子物质被释放到细胞质内参与正常的代谢过程。微自噬是溶酶体以选择性或非选择性的方式直接吞噬细胞内容物以备降解的过程^[24]。而在CMA中，热休克同源-70（Heat Shock Cognate-70，Hsc-70）蛋白识别被降解物的线性肽链序列KFERQ^[25]，并发挥伴侣活性，通过与溶酶体相关膜蛋白-2a（Lysosome-associated Membrane Protein-2a，LAMP-2a）偶联，将被降解的底物呈递于溶酶体^[26]。根据自噬体所吞噬物质的不同，还可以将自噬分为噬线粒体^[27]、噬脂^[28]、噬核糖体^[29]等。

不同类型的自噬途径可能同时参与同一诱导因素下的自噬过程，也可能在同一自噬过程的不同阶段发挥主次作用。如在营养受限诱导的小鼠肝脏细胞自噬过程中，前4-8小时巨自噬非常活跃，但到10小时之后，CMA却变得异常活跃^[30]。因此不能单纯的将某种自噬过程归结为巨自噬、微自噬或CMA途径。

2 噬脂与非酒精性单纯性脂肪肝

非酒精性单纯性脂肪肝，即肝脂肪变性（Hepatic steatosis）是NAFLD的初始阶段，以脂代谢异常和甘油三酯（Triglycerides, TGs）在肝细胞内过度储积为特征。脂类在生命活动中必不可少，可通过提供能量，参与形成细胞膜系统、信号分子及激素来影响细胞的生长生理，因此，脂质的平衡至关重要。细胞中多余的脂肪酸具有脂毒性，被转化成中性脂肪酸如甘油三酯等储存于细胞的脂滴（Lipid Droplets, LDs）中以备利用。而肝脏作为脂质代谢最大的场所，其病理生理与脂代谢息息相关。人们普遍认为储存在肝脏细胞中的脂滴通过脂解作用转化为甘油和脂肪酸参与细胞的β-氧化来代谢^[31]。然而通过基因敲除自噬基因ATG-5, 或用3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine, 3-MA)抑制含游离脂肪酸(Free Fatty Acids, FFAs)的培养基培养的肝细胞，细胞内甘油三酯的含量明显增加^[3]，随后的动物实验也发现敲除小鼠自噬基因ATG-7后，肝组织中出现LDs聚集现象，说明LDs可以通过某种自噬途径被降解^[32]。由此可见，通过自噬可以将细胞中的LDs转运至溶酶体降解后以备细胞重新利用^[33]，在一定程度上维持肝脏脂质代谢平衡。这种现象被称为噬脂^[3]。

肥胖、高脂血症、II-糖尿病等单独或共为NAFLD的易感因素，然而NAFLD的发病机制尚未完全明确，“两次打击”学说可部分解释NAFDL的发病机制^[34]。第一次打击主要是肥胖、高脂血症、II-糖尿病等伴随的胰岛素抵抗（Insulin resistance）引起肝脏细胞内脂质过量沉积来促进肝细胞的脂肪变性。胰岛素抵抗主要以胰岛素信号的作用减低为特征^[35]。外周胰岛素抵抗使脂肪组织的脂解作用增加，释放的FFAs被肝脏摄取后以TGs的形式储存在脂滴中^[36]。肝脏细胞中FFAs和其他脂类物质不断累积强化肝细胞的胰岛素抵抗，使肝脏葡萄糖输出增加，进一步促进外周组织的胰岛素抵抗。胰岛素不能发挥正常作用，在循环中的含量增加，形成高胰岛素血症 ^[37]，而胰岛素为自噬强有效的抑制剂。Yang等发现高脂饮食（High Fatty Diets, HFDs）诱导的小鼠如伴有高胰岛素血症，电镜下肝细胞中的自噬体（Autophagosome）/自噬溶酶体（Autophagolysosome）的数量减少，在分子水平，自噬相关蛋白LC3-II含量明显下降^[38,39]。并且发现胰岛素对自噬的抑制可引起肝细胞内质网（Eendoplasmic Reticulum ，ER）应激，加剧肝细胞损伤。胰岛素通过何种途径引起内质网应激有待进一步的研究。自噬水平的降低使LDs在肝细胞中的降解发生障碍，LDs逐渐累积。此外，胰岛素在某种程度下还可促进肝细胞中脂质的再次合成，进一步增加肝脏中脂质的含量^[40]。最终，肝脏脂质的合成、降解和分泌发生障碍，在细胞内异常沉积，肝细胞发生脂肪变性。

3自噬与非酒精性脂肪性肝炎

从单纯性脂肪肝到NASH的过渡阶段，主要由第二次打击引起。第二次打击是肝细胞中异常沉积的脂质发生氧化应激和过氧化，导致线粒体障碍、炎性因子产生，而发生肝组织的炎性坏死。自噬功能受损的肝细胞不能有效清除由于氧化应激而受损的线粒体，线粒体异常堆积会激活线粒体死亡途径^[41]，细胞的能量产生发生障碍，细胞发生凋亡。然而有学者却发现通过CMA途径，细胞可以清除受损及发生氧化的蛋白质，对肝细胞发挥保护作用^[42]。因此，有关自噬在线粒体障碍引起的肝细胞受损中所扮演的角色有待更充分的论证。

尽管在研究自噬与NAFLD的初始，人们将焦点集中在自噬与肝细胞的关系上，然而最新的关注点已延伸到肝组织中除肝细胞外的其他细胞上，特别是与固有免疫相关的巨噬细胞。发生脂肪变性的肝细胞中的饱和脂肪酸如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS)可以作为配体激活肝脏巨噬细胞的Toll-样受体(Toll-like Receptors，TLRs)，使巨噬细胞分泌炎性因子介导细胞凋亡。LPS与TLRs结合对巨噬细胞的巨自噬功能有抑制作用^[43]， 巨自噬功能受损后可促进前炎性巨噬细胞极化而强化免疫反应^[5]， 产生更多的炎性因子。由此可见，从单纯性脂肪肝到NASH的过渡阶段，通过不同的途径对肝组织中相关细胞的巨自噬功能有抑制作用，而对CMA这一自噬途径却没有影响，这种现象如何产生尚没有定论。

Hsc-70

4自噬与非酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化及肝癌

HSCs是另一种和NAFLD的进展密切相关的细胞。HSCs激活后分泌的细胞外基质可以促进坏死肝组织的纤维化。静止的HSCs以维生素A形式储存的脂质，在激活后的细胞中含量减少，说明噬脂可能参与维生素A的分解^[44]。下调自噬的表达会减少HSCs的激活，说明在激活的星状细胞中，自噬水平是增加的

^[44]。自噬机制可以在极端条件下保护HSCs，使其分泌更多的细胞外基质加重肝组织的纤维化程度^[44]。若纤维化的程度进一步加重会导致肝硬化，在肝硬化的基础上最终发展为肝癌。肝癌为NAFLD的终末阶段，有关自噬和NAFLD在肝癌阶段的关系尚不明确^[45]。目前的研究证据提示自噬可以通过阻止细胞损伤或清除受损细胞来阻遏肿瘤的起始，但在已发生癌变的细胞中，自噬却可以满足其较高的能量代谢需求而促进肿瘤的进一步发展^[46]。

此篇综述主要从自噬的角度阐述了脂质代谢、胰岛素抵抗、脂质过氧化,以及肝巨噬细胞、HSCs在NAFLD进展中所扮演的角色（图2）。然而NAFLD病因复杂，发病机制尚未完全明确^[47]，就自噬而言，仅能部分解释其发病机制，但也为临床干预及治疗NAFLD及其相关并发症提供了新的手段。目前干预NAFLD主要以控制饮食、增加运动、减轻脂质过氧化为主^[48]。最新的研究表明运动可能通过AMPK的激活来重建受损细胞的自噬功能^[49]。如合并II-糖尿病可以增加胰岛素受体增敏剂如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，合并高脂血症的患者可以在综合治疗的基础上加用降血脂药物^[50]。有关改善NAFLD中自噬功能的药物也部分进入临床前期试验，如卡巴咪嗪可以提高NAFLD和酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）小鼠的自噬水平，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1)可以在NASH阶段增强肝细胞的巨自噬功能，钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers，CCBs）可以逆转由钙离子失衡而导致的自噬体和溶酶体的异常融合。

但自噬的增强在NAFLD疾病谱中并不总是有利的，它可以促进激活的HSCs分泌更多的细胞外基质，保护癌变的肝细胞免受低氧和能量缺乏的影响，从而加重肝脏组织的纤维化和癌变程度。更有甚者，全身活细胞都有潜在的自噬功能，如针对NAFLD的药物如果对相关细胞没有明确的靶向性，可能会激活其他系统细胞的自噬功能，这其中的利弊也无法权衡。鉴于此，需要更多的基础实验和临床试验来全面阐明自噬在NAFLD发病机制的作用和其他相关机制的联系，为NAFLD提供切实可行的防治基础。

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1基金项目：国家自然基金（81560753）

作者简介：毛舒婷，女，在读硕士，主要从事非酒精性脂肪性肝病的研究。

通讯作者：马燕花，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事消化系统疾病的教学与研究；E-mail: 617747928@qq.com, Tel:13893411954

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