早期新生儿脑发育的影响因素

早期新生儿脑发育的影响因素

蒋鹏李保敏

蒋鹏李保敏山东大学250012

脑发育是一个十分复杂而规律的过程。孕期不同阶段存在的高危因素对脑发育的影响不同[1]，在早期12周内主要引起脑结构的畸形；12～20周左右是神经细胞的增殖与移行障碍，使神经细胞、胶质细胞数目不足而造成的脑皮层异常甚至脑容积减少；在此以后则是更精细的脑结构与功能的完善[2]。胎儿在孕中后期出现发育成熟障碍，小儿在以后的发育中可能出现智能、体能发育障碍。因此，通过分析早期新生儿（生后一周内的新生儿）脑发育的影响因素，对临床诊治及早期干预都是十分重要的。

人类脑的发育期始于胎儿早期，多种高危因素可干扰脑的正常发育规律，出现各种问题，甚至影响终身的生命质量。由于制度性产前检查，妊娠早期严重的脑发育畸形基本得到及时处理（终止妊娠），遗留到新生儿期的已极少见。

在妊娠中后期，胎儿脑仍处于发育阶段，此时脑发育主要表现在神经细胞胞体增大，突起增多，建立细胞间的突触联系，神经纤维髓鞘化，细胞内在生化成分改变和神经功能的不断完善等。高危因素则影响到这些更微细的脑发育环节，然而这些小儿绝大多数存活，问题遗留到生后，造成不同程度的神经功能障碍。由于以往检查手段的限制，鲜为人知，并未引起人们的重视。

近年来随着脑科学和医学技术的发展，人们已开始运用各种可行的手段对发育中的脑进行检查和评价，努力发现脑发育中的问题，如通过脑电图和诱发电位记录脑电生理活动，反映脑的成熟度；利用近红外光谱技术检测脑组织氧代谢变化，从脑反应性估计脑的成熟状况。更多的是用现代医学影像技术，直观颅内结构，对脑发育作出评价，产前超声基本可以筛出各类严重脑发育畸形，指导临床处理，但是对胎儿中后期脑发育的细致问题，由于胎儿体位、探测条件等限制，在产前难以诊断。MRI已先行开展对新生儿脑发育的研究，国外学者已通过MRI观察了不同胎龄新生儿脑的结构与形态，研究人类脑发育过程[3]，MRI对脑白质的成熟有很清晰的信号显示[4]。颅脑超声对脑发育的评价具有可行

性和实用性，无创、操作简单易行、适于床边检查。北京大学第一医院已经通过颅脑超声对不同胎龄的新生儿的额上回起始段的宽度的测量和对脑不同部位灰白质光学灰度的测量来评价脑的发育成熟状态。

文献报道，影响胎儿脑发育的因素有母亲孕期合并症、胎盘脐带因素，胎儿因素、遗传代谢疾病等，最常见的是母亲孕期的合并症造成脑发育成熟障碍[3]。

糖尿病母亲新生儿脑成熟延迟现象可能与多种因素有关，归于胎儿宫内暴露于代谢紊乱的异常环境[6]，母亲血糖高，大量葡萄糖通过胎盘进入胎儿体内，刺激胎儿胰岛细胞增生，使胰岛素分泌增加，引起高胰岛素血症与高血糖状态，血液黏滞度高，血流缓慢；胎儿耗氧量增加又刺激胎儿加速髓外造血、促红细胞生成素增加引起红细胞增多症，加之糖尿病不同程度微血管病变等多种因素交互作用，致使胎儿宫内慢性缺氧，可能影响胎儿发育后期神经细胞组建、白质的髓鞘化而致脑成熟障碍[7]。国外文献报道，围产期高胰岛素血症可导致胎儿下丘脑腹侧正中核的持久性发育不良。多项研究显示，妊娠期糖尿病时，母体、胎盘存在炎症反应表现，各种炎性因子均是增高的，将会影响胎儿脑的发育[8]。另外，胎儿期脑的发育全过程受到内分泌激素和基因的调控，如胰岛素样生长因子、甲状腺素等，母亲糖尿病时这些内分泌激素无不发生改变，均会影响脑发育[9]。对于妊娠糖尿病综合症，母亲孕期糖尿病未控制组中较控制组中的发生比例明显增高[5]，饮食控制组和胰岛素控制组对于脑发育不成熟的发生率是相当的[10]。提示了产科医师加强对孕母产前监测，尽早发现孕母糖代谢异常，针对病情采取不同的治疗措施，将血糖严格控制在正常范围内，对于减少新生儿脑发育落后于同龄儿，改善后期神经、精神发育极为重要。

妊娠期高血压疾病的主要病变为全身小动脉痉挛，血液浓缩及全身各脏器供血不足，血流阻力增加，子宫胎盘血流减少，致胎盘功能不全，随着子宫胎盘血流灌注量的减少，胎儿脑血流量也明显降低，胎儿处于慢性缺氧状态，造成脑发育落后。先兆子痫孕妇除了子宫胎盘血流灌注量减少及继发性胎盘代偿功能失调外，全血黏度显著升高，红细胞变形能力减弱，胎盘血流量减少，血流阻力增加，随着子宫胎盘血流灌注量的减少，胎儿脑血流量也明显降低，造成脑发育成熟度落后[11]。研究发现，先兆子痫患者线粒体DNA功能区基因突变和表达的改变，致使滋养细胞凋亡加速，三磷酸腺昔（ATP）产生减少，同时，由于氧化不全，产生过多脂质过氧化物、超氧化物、游离脂肪酸及自由基，加重血管内皮损伤和加重胎盘血供不足，影响胎儿脑发育[12]。提示产科积极治疗妊娠高血压疾病，预防先兆子痫的发生，减少对胎儿脑发育的影响。

不良孕产史对胎儿脑发育的影响，在临床上也是常见的。主要原因是TORCH感染、染色体异常、有害物质接触史，其他因素如生殖器官畸形、遗传及内分泌、免疫异常等因素也是不容忽视。TORCH感染呈上升趋势，易发生原发感染和复发感染。胎儿感染可导致流产、早产、死胎或胎儿生长迟缓和畸形，从而影响神经发育过程[13]。宫内感染影响脑发育的机制主要是感染导致的炎性反应可激活发育中的星形细胞、小胶质细胞等并产生、释放细胞因子、趋化因子和黏附因子等炎症反应，同时这些产物还可通过自分泌或旁分泌方式加快胶质细胞活化，进一步导致少突胶质细胞损伤、死亡，阻碍髓鞘形成，导致严重的炎症级联反应，并易影响发育中的脑白质。有研究将胎羊羊膜腔内注入细菌内毒素（LPS），可引起胎羊血pH、SaO2明显下降，导致回流至胎儿躯体、心脏、肾上腺的血流明显增加，造成供应脑的血流量减少[14]。染色体异常主要包括平衡易位、臂间倒位、缺失、常染色体与性染色体多态性。染色体畸变可由于遗传因素的作用，也可与环境因素有关[15]。综合文献报道，不良孕产史的核型异常率为0.8%-12.5%。X线、重金属、农药及一些药物等有害物质可作用于胚胎或配子减数分裂阶段，导致基因突变，使胚胎发育异常。

生后1W内的新生儿脑发育问题，反应了妊娠中后期胎儿脑发育状况。由于胚胎是在母体的子宫内发育的，因而子宫内环境对胚胎发育有着重要的作用，母孕期合并症可造成胎儿脑发育障碍。所有脑发育过程中的现象，在胎儿期或新生儿期可能都是潜在的，但对新生儿的影响却是长远的，临床上可表现出与人的交流、视听定向反应落后，运动落后、肌张力异常，早期认知落后现象等神经症状，以后小儿会出现学习、认知方面的问题[16]。但是脑科学研究表明[17]，脑功能的可塑性至少体现在3个层次上：突触传递效能的可塑性、神经元放电活动的可塑性以及皮质功能代表区的可塑性。正因为这种脑可以被环境或经验所修饰，具有在外界环境和经验的作用下不断塑造其结构和功能的能力。早期干预对脑发育不成熟的新生儿有着非常重要的影响，并且近年来早期干预的措施如雨后春笋般涌现出来，简单并不昂贵的项目和对父母的宣教可以产生很好的效果。要想取得满意疗效须抓住两个关键性的环节：一是在新生儿期对可能出现的神经发育问题的早期预测和二是新生儿期后的定期随访，及时发现异常[18]。在技术先进国家，早期干预已成为提高人口素质的国策。在我国，早期干预也受到广大儿科医务工作者的关注，正在形成重视儿童生命质量，进行早期干预的新趋势。

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通讯作者：李保敏电子邮箱lbmsqf@163.com