骨髓增生异常综合征发病机制的进展

骨髓增生异常综合征发病机制的进展

熊园林1唐晓琼2

重庆医科大学附属第一医院重庆400016

骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）是造血干细胞衍生的髓系异质性、克隆性的增殖和分化，主要特征为病态造血、血细胞减少、易转化为急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。MDS年发病率>20/10万，无明显种族差异，平均年龄在65-70岁之间，在不超过50岁的人群中约占10%。男性发病率通常比女性高，但在（5q-）MDS的患者中女性远远多于男性。亚洲国家MDS患者与西方相比，发病年龄较早，伴5q缺失的较少。有研究证明突变基因、表观遗传学等在MDS的发病、治疗及其预后十分重要，本文将对MDS的发病机制的最新研究成果进行总结。

MDS是一种起源于造血干细胞的髓系克隆性疾病。Tefferi以X染色体失活的女性患者和异常核型患者为研究对象，发现了MDS髓系克隆群细胞。Kerbauy研究发现当MDS克隆群细胞移植到严重免疫缺陷的小鼠内，以该小鼠为研究对象，发现了MDS细胞表型。普遍认为MDS的起始突变是DNMT3，在几乎所有MDS患者的骨髓细胞中都发现了DNMT3A，Shlush等[1]近期研究表明DNMT3A为白血病前期突变，进一步支持了这一论点。现已被大家认同的MDS分子代谢途径包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化。DNMT3是否是起始突变，MDS是否还有其他分子代谢途径，都还需要进一步研究论证。基因突变、表观遗传学异常、免疫调节异常等都与MDS的发病密切相关。

1基因突变

Brian等[2]的一项临床研究中，以250例MDS患者为研究对象，发现33％的患者有基因突变，其中最常见的有TET2（38％）、DNMT3A（20％）、ASXL1（18％）、SRSF2（15％）和ZRSR2（9％）。TET2是一种肿瘤抑制基因，具有转换5-甲基胞嘧啶（5-MC）与5-羟甲基（5-HMC）的功能，从而使DNA脱甲基化。DNMT3A为DNA甲基转移酶，对造血干细胞的自我更新基因甲基化，使其失活、不能表达，以便造血干细胞进行有效的造血分化。ASXL1基因编码蛋白，具有调节核染色质的功能。Jaiswal等[3]选取未患血液系统疾病的17182人，发现基因突变发生率与年龄正相关，<40岁很少见，在70-79、80-89和90-108岁的人员中，发生率分别为9.5％，11.7％和18.4％，其中最常见的突变是DNMT3A、TET2和ASXL1，发现这三种突变基因的人员患MDS的风险显著增加，危险比（HR）为11.1。在瑞典类似的研究[4]，选入12380人，未患癌症和血液性疾病，发生基因突变的人员大多>65岁，<50岁的仅占1-10％，DNMT3A、ASXL1、TET2是最常见的突变，且存在这些突变的人员易患恶性血液疾病。上述研究表明DNMT3A、TET2、ASXL1等突变基因与MDS发病关系密切。

2基因表达

通过识别细胞表面的AC133或CD34获取MDS患者的祖细胞，这些祖细胞基因表达的研究从分子水平上强调了疾病异质性的重要性，说明了MDS高低危组之间、子类别之间细胞遗传学的差异。上调基因比如干扰素诱导位于染色体14q32上的基因DLK1，编码δ样同系物，是一种造血功能不确定的蛋白。还有BMI1，编码一种多梳家族蛋白，在细胞自我更新、调整染色体结构上起重要作用。上调或下调基因的表达已被证实会增加MDS发生的概率。

3表观遗传学异常

表观遗传学过程指通过DNA、组蛋白遗传性共价修饰调节染色质结构、控制基因转录。Hattori等[5]研究发现将启动子或调节区域定向甲基化，可关闭肿瘤抑制的关键性通道。近年来基因组测序发现了一些参与表观遗传调控过程的突变基因，这些基因参与的表观遗传途径包括DNA甲基化、羟甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化。

基因转录启动子位点甲基化异常在MDS患者中比较普遍，约1/3的MDS患者启动子区域有p15/INK4甲基化异常，p15/INK4通过抑制CDK4/CDK6的活性，抑制DNA复制，细胞周期停滞，当p15/INK4甲基化异常失活时，DNA复制、细胞分化不受限，异常甲基化数目增加，导致了疾病发生、进展。启动子区域的CpG岛DNA甲基化导致基因沉默，且Han研究表明，启动子区域外的胞嘧啶甲基化也有可能影响基因的表达，正常情况，DNA甲基化主要是将甲基胞嘧啶添加在CpG岛二核苷酸前后的位置上。参与DNA甲基化的酶主要是DNA甲基转移酶（DNMT），TET家族蛋白和异柠檬酸脱氢酶（IDH）家族。DNMT家庭包括DNMT1、2、3A、3B和3L，DNMT1负责在DNA复制过程中保持DNA甲基化，DNMT3A/B负责重新甲基化。通过阻断DNMT或激活TET家族蛋白可以脱甲基，TET家族蛋白是5-甲基胞嘧啶（5mc）转化为5羟甲基胞嘧啶（5hmc）脱甲基的关键。TET2的催化活性部分受IDH调控，IDH1和2是NADP+依赖性酶，通常催化异柠檬酸向2-酮戊二酸（α酮戊二酸）的转换。

4免疫调节异常

MDS患者免疫调节异常可能会导致自身免疫性骨髓抑制、无效造血。部分研究表明在MDS患者外周血及骨髓中存在辅助性T淋巴细胞（CD4+）多克隆扩增和细胞毒性T淋巴细胞（CD8+）单克隆增殖。MDS低危组CD4+、CD8+细胞克隆性改变更明显，调节性T淋巴细胞（CD4+、CD25+、FOXP3+）数减少。当MDS患者疾病进展，调节性T淋巴细胞数会相应增加，调节性T淋巴细胞可以通过抑制肿瘤特异性CD8+T淋巴细胞的细胞毒性，控制不受限的克隆增殖和疾病进程，达到维持自身免疫稳态的目的。Kochenderfer等研究表明免疫抑制治疗可使克隆性T细胞衰减，部分低危组患者免疫抑制治疗有效。

5总结及展望

综上所述，利用逐渐进步的生物技术，我们能够获取更多关于MDS造血干细胞基因突变、细胞遗传学等方面的信息，有利于我们更好的、更全面的了解MDS。许多新的突变基因都与疾病表型和临床结果有关，但这些与诊断、预后密切相关的分子遗传信息在临床应用方面的作用还需要进一步的研究。

参考文献：

[1]ShlushLI，ZandiS，MitchellA，etal.Identificationofpreleukaemichaematopoieticstemcellsinacuteleukaemia[J].Nature2014；506：328–333.

[2]BrianKwokPR，LinK，FlamholzRetal.IdentifiesaSubsetofPatientswithGenomicSimilaritiestoLower-RiskMyelodysplasticSyndrome（MDS）[J].AmericanSocietyofHematology56thAnnualMeeting；December6–9，2014；SanFrancisco，CA.

[3]JaiswalS，FontanillasP，FlannickJetal.Age-relatedclonalhematopoiesisassociatedwithadverseoutcomes[J].NEnglJMed2014；371：2488–2498.

[4]GenoveseG，KahlerAK，HandsakerREetal.Clonalhematopoiesisandblood-cancerriskinferredfrombloodDNAsequence[J].NEnglJMed2014；371：2477–2487.

[5]HattoriN，UshijimaT.CompendiumofaberrantDNAmethylationandhistonemodificationsincancer.BiochemBiophysResCommun.2014；455（1-2）：3-9.

作者简介：

1熊园林，女，重庆医科大学硕士研究生，重庆医科大学附属第一医院

2唐晓琼，女，重庆医科大学附属第一医院副主任医师，就职于重庆医科大学附属第一医院血液内科。