氧化/抗氧化失衡在COPD防治中的研究进展

氧化/抗氧化失衡在COPD防治中的研究进展

韦思尊陈斯宁冯洁

韦思尊1陈斯宁1冯洁2

(1广西中医药大学附属瑞康医院530011；2广西中医药大学广西南宁530001）

【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）04-0347-02

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防和治疗的疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性进展。据世界卫生组织公布的数据显示,COPD将成为全球第三大致死性原因,位居世界疾病经济负担的第五位；在我国,抽样调查研究显示人群的COPD总患病率为9.4%[1],已成为非常重要的公共卫生问题。COPD的发病机制十分复杂,目前认为氧化/抗氧化失衡在COPD发生发展中的具有重要意义,且抗氧化治疗在临床应用中取得了一定进展。

1氧化/抗氧化系统

1.1氧化应激氧化应激是机体内高活性分子如活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)产生过多或消除减少,而导致组织损伤。而人体内亦存在酶类和非酶类两大抗氧化系统,如超氧化物歧化酶(SOD)、维生素C、微量元素锌、硒等。正常状态下机体可产生少量ROS参与正常代谢,同时体内抗氧化体系能清除过多自由基、抑制自由基反应,保持自由基的产生和清除平衡。但某些病理状态下,这一平衡机制遭到破坏,体内自由基显著增加,可直接损伤机体组织；同时,机体抗氧化防御能力下降,氧化能力显著超过抗氧化能力而发生氧化应激。COPD患者急性加重期和稳定期全身和局部均存在氧化剂/抗氧化剂失衡,氧化应激水平增强,以AECOPD更显著。

1.2氧化物来源吸烟是COPD发生发展的重要因素,约90%的COPD患者有吸烟史。香烟烟雾含较高浓度的自由基和氧化产物,据估计每口烟雾中自由基超过1015。烟雾中高浓度的NO,易被氧化为NO2,且能与多种有机化合物反应产生自由基(如O2-、-OH、H2O2)。焦油则含更多稳定自由基,如半醌基,与氧反应形成-OH、H2O2等；与铁反应生成焦油-半醌基和焦油-Fe2+,而产生更多的H2O2,是一种有效的金属敖合剂。大气中含许多粉尘和有毒气体,如NO2、颗粒物质和二氧化硫。污染的空气可促使自由基产生,引起气道炎症反应和上皮细胞损伤,这些都与COPD的发病及急性加重等相关[2]。

吸烟或吸入污染空气通过不同途径刺激肺内炎症反应,滞留或募集肺部多种炎症细胞如中性粒细胞(PMN)、巨噬细胞(AM)等,又释放多种内源性氧化剂。研究发现吸烟者肺内PMN和AM渗出较非吸烟者多,且吸烟者白细胞释放的氧化物如O2-、H2O2也较非吸烟者多,进一步加重氧化负担。

2氧化/抗氧化失衡

2.1直接损伤气道气道上皮和气道黏膜分泌液层(ELF)是防护氧化剂入侵的第一道防线,烟雾损伤气道主要有3个途径:①烟雾中ROS及毒性物质穿过防护层而直接损伤气道上皮；②与ELF反应的氧化产物损伤上皮细胞,引起炎症反应而加重损伤；③由①和②激活的免疫过程造成气道损伤。ROS刺激上皮细胞分泌高分子复合糖,可改变内皮细胞的渗透性及黏附性,同时抑制成纤维细胞募集、增殖，减弱弹性蛋白合成而降低受损上皮的修复能力。

2.2加剧肺部炎性反应炎症反应是COPD急性加重的核心[3]。COPD是以气道、肺实质、肺血管的慢性炎症及炎症性损伤和修复造成气道和血管壁重塑的改变为基本病理特征,从而引起慢性气流受限或受阻。氧化应激与肺部炎症有明确关系:①氧化应激可减弱PMN的变形性,诱导PMN等炎症细胞在肺微循环中滞留、募集和活化,释放大量ROS和蛋白水解酶,加剧氧化损伤和炎症反应；②氧化应激可激活转录因子核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP-1)而导致炎症介质如IL-8、IL-1、NO释放,加剧炎症反应,同时炎症反应产生更多的氧化物加重氧化损伤；③氧化应激会降低组蛋白去乙酰化酶的活性,使组蛋白乙酰化-去乙酰化失衡而导致染色质重构,DNA和NF-κB结合导致炎症基因表达增加和炎症介质的释放；④氧化剂可调节中性粒细胞表面粘附分子的表达,释放ROS,在炎症部位引起组织损伤。氧化物通过不同途径刺激肺内炎症反应,增强AM、PMN、内皮细胞和上皮细胞的相互作用,在COPD慢性炎症过程中起重要作用。研究显示,抗氧化剂清除COPD发病过程中增多的氧自由基外,还可抑制变态反应性气道炎症[4],表明氧化总是与炎症过程并存。

2.3氧化损伤的全身效应大量研究证实,吸烟者和COPD患者体内的氧化负担加重,其肺部呼出气体、血液及尿液中氧化剂均明显升高。大量ROS致使血浆抗氧化能力明显下降；在COPD患者血浆中发现脂质过氧化物增多,急性加重时更为明显,表明COPD患者存在着全身性的氧化应激损伤。香烟的烟雾成分会诱导血浆脂质过氧化反应,而抗坏血酸作为重要的抗氧化剂,能减少该反应的发生。对于吸烟者血浆抗氧化物的研究显示,长期吸烟者血清中抗坏血酸、维生素E、β-胡萝卜素和硒元素明显减少。

除呼吸系统损伤,COPD常伴严重的全身症状,如骨骼肌功能下降、体重减轻等,这些症状与氧化应激及肺部炎症反应有关。氧化损伤会减弱肌肉收缩力、增加肌肉的脆性；肌肉中收缩蛋白的巯基被ROS氧化,这会损伤肌肉特异蛋白的表达,导致肌蛋白代谢负平衡,从而损伤肌肉系统。氧化损伤可诱导骨骼肌细胞的凋亡。

3氧化/抗氧化失衡的干预治疗

目前COPD管理规范如使用支气管舒张剂等控制症状，这些药物能改善患者肺功能及生活质量,减少急性发作次数,但不能调控引发COPD的应激或细胞凋亡过程[5,6]。由此,寻找更积极的治疗措施对预防和治疗COPD十分重要。抗氧化剂能干扰自由基连锁反应的引发及扩散,并抑制自由基反应的过程,提高机体抗氧化水平以减轻组织损伤。

3.1抗氧化剂治疗

3.1.1N-乙酰半胱氨酸(NAC)NAC内含有活性-SH基团,能使痰液中粘蛋白的二硫键(S-S)断裂,分解粘蛋白,降低痰的粘滞性。其抗氧化作用可通过两种机制实现:可直接清除-OH、H2O2及次氯酸；NAC进入体内后迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸,是GSH的前体,通过增加抗氧化剂的水平,减轻氧化物对肺造成的损伤。研究发现给予COPD患者NAC治疗后其血浆中的GSH水平明显升高,能改善COPD患者的临床症状和呼吸功能指标,减少急性加重发生的次数。NAC不论在体内还是体外均有较好的抗氧化作用,而且可以缓解肺功能的下降[7]。

3.1.2盐酸氨溴索是临床上常用的化痰药,体外研究证明,盐酸氨溴索能降低大鼠肺泡巨噬细胞硅尘暴露后产生O2-、H2O2、NO,抑制其凋亡；大剂量盐酸氨溴索[8]可通过减少AM和PMN氧化物的释放、清除-OH、促进肺泡Ⅱ型上皮细胞表面产生活性物质、促进细胞内GSH合成等机制减轻肺内氧化负荷及氧化应激程度,提高抗氧化能力,使治疗的有效率增高,并能防止COPD的急性发作。

3.1.3维生素维生素E是-O2的直接清除剂,与GSH-Px协同作用作为脂质过氧化作用的阻断剂。维生素C是血浆中水溶性的抗氧化剂,可通过还原作用消除有害氧自由基的毒性,还可与-O2、-OH生成半脱氢抗坏血酸。研究发现通过补充外源性维生素C和维生素E可以降低被动吸烟者体内的氧化应激水平,使血浆中F2-差向前列腺素的水平明显降低。维生素C与辅酶Q10合用可提高SOD活性,阻断脂质过氧化反应；但也有临床表明COPD患者补充维生素C不能得到理想的结果,SOD在血浆中半衰期仅为数分钟,限制其临床应用。β-胡萝卜素可直接清除-O2、提高GSH-Px的活性,保护细胞内DNA和蛋白质免受自由基损伤。

3.1.4微量元素硒是人体必需的微量元素,具有直接清除自由基的作用,也是GSH-Px的重要组成成分；GSH-Px能催化脂质过氧化物转化为细胞毒性较小的醇类。锌参与SOD和CAT的合成,后两者分别是超氧自由基和过氧化氢的清除剂。目前尚缺乏微量元素用于临床疗效的确切报道。

3.1.5中医药近年来发现许多中草药有显著的抗氧化功效,在清除自由基的过程中不可或缺,如川芎嗪、当归、丹参、黄芪、生脉散等。Leung等[9]发现,金银花中的毛地黄酮能通过活化抗氧化酶如SOD和CAT诱导肺腺癌CH27细胞凋亡。四君子汤[10]能改善COPD急性发作期患者肺功能、血气,纠正氧化/抗氧化失衡,减轻临床症状。其组成中人参多糖能增加SOD活性和数量,白术含有苍术酮可提高体内抗氧化酶的活性,而甘草中多种三萜类和黄酮类化合物对超氧阴离子、自由基有显著清除效应。提高抗氧化能力则能保护机体组织免遭损伤,纠正机体氧化/抗氧化失衡具有重要意义。中草药应用于临床抗氧化治疗有良好的发展前景。

4结语

氧化/抗氧化机制在COPD发病过程中起着重要作用,并与炎症机制相互影响。近年来对COPD氧化应激的研究在广度和深度方面均有发展,但速度较慢,仍处于起步阶段。进一步研究COPD氧化应激的致病机理,开发出有效的抗氧化治疗药物成为防治COPD的重点。目前已知的抗氧化剂众多,其分子作用机制如何,是否均有效于COPD的治疗,尚有待深入研究。抗氧化治疗仍是目前预防和治疗COPD的新方法。对抗氧化治疗的研究,进一步明确抗氧化剂在COPD发病中的效用,需对氧化应激在COPD发病中的作用进行更深层次的认识和探讨,从而为抗氧化剂药物的研制提供新的方向与思路。

参考文献

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