仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析

仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析

童垚

浙江金华康恩贝生物制药有限公司浙江金华321000

摘要：当前我国仿制药产业发展迅速，为顺应“仿制药一致性评价”的政策实施，文章以药物晶型在药物质量中的重要性与疗效方面入手，探讨药晶型评价方法和疗效关系，找出相关问题，提出相关分析措施，为相关技术研究提供一些信息。

关键词：仿制药；一致性评价；药物晶型；疗效一致性

引言

在目前，我国国情相比较发达国家，由于人口众多，幅员辽阔，社会福利制度建立完善稍微落后，因此在当前临床治疗药物中，由于仿制药药效稳定且价格较低，所以有很大一部分是仿制药，相关产业由此发展迅速。就目前情况，存在不同厂家对同一种药的生产剂型不同，导致药效不同，药效一致性评价制度十分重要。

1仿制药一致性评价发展过程

仿制药由于与原来研制药物拥有相同的剂型、规格、适应证、用法用量，但是由于价格低廉，患者能够减少治疗负担，在对原研药的替代上有着相当稳定的地位，但是偶遇厂家众多，对于同一种原研药的仿制存在质量与效果的差异，对于这种差异现状，需要建立起一套体系对于仿制药和原研药的质量和疗效一致性进行评价，保证患者用药的安全性和效果，2007年有关仿制药政策推出至今，仿制药一致性评价体系已经进入了突破阶段[1]。

发展关键：一致性评价的发展关键是药物质量，在药物质量的影响因素之中，是关键技术的完善度，由于仿制药产业存在时间比较久，相关制药技术已经相对完善，但是仍然存在相关药效差异，究其原因有以下几点：（1）药物原料存在差异，药物原料作为发挥药效的根本，在纯度、柔和型、化学结构、杂质等方面可能存在差异；（2）辅料原料用量和加入方法等同样可能存在差异，导致药效出现相关问题。（3）最重要的和难以控制的一点是制药工艺，在药物制备过程当中，相关药物的变化和形成过程不可控制，例如：药物的晶型状态。

2仿制药质量认知

要对仿制药的一致性进行评价，就需要对仿制药的质量有较为完整的认识，药物的质量在众多厂家的同一种药物种是一个权威的评价标准，称为药物标准，药物标准指标包括：外观规格、相关含量、所含杂质等方面的相关检验数据，但是相关指标检验只能证明药物的质量指标状态，同样药物的真正质量需要在严格监控的条件之下通过相关药物制备过程，才能够达到保证质量的要求。

3药物晶型影响药品疗效

随着制药技术和显微技术的应用，早在上世纪，药物的晶型状态就被观测到，但是发展至今，相关严谨且周密的科学论证仍然在探讨之中，已经认识到的一点是药物晶型对于药品疗效有着相当重要的影响。药物晶型作为原料药在制剂中存在的状态，极易因为辅助药物和相关制作工的过程发生变化，影响相关药物疗效，从而导致药效质量存在差异。

检测药物晶型的方法：X射线衍射、红外光谱、热分析等，通过采用相关检测方法，对于药物性质稳定的优势晶型进行确定并控制，那么就能使药物效果达到一种相当接近的状态。

优势药物晶型指统一药物存在的多种晶型之中最合适作为制备药物的晶型状态，其控制应用能够让仿制药物药效无限接近原研药。优势药物晶型的基本生物活性特点：（1）生物利用度最好；（2）生物体吸收合格达到标准[2]。

药物晶型影响药品质量的第二因素来自于辅料晶型，由于辅料晶型同样能够作用于人体，所以可以从以下几个方面原因影响药品质量：（1）与药物优势晶型接近，在制药过程中，同样要对相关原料的晶型进行观察，如果某一种辅料的晶型跟原料十分接近，那么就很容易影响制药的判断，从而导致在质量标准判断时得到错误的结果，严重影响制药过程；（2）辅料被人体吸收，影响原料药吸收状态，导致药物效果受到影响，这种问题出现的原因一般是在辅料的选择和生产过程工艺考究存在问题，在药物质量标准中可能已经达到标准，应用于人体时候却未达到理想效果。

4药物晶型对药效影响的评价方法

（1）药物晶型分子堆积状态影响生物吸收：药物的吸收度由药物在人体内的溶解度决定，溶解度越高，那么人体吸收越充分，药物作用越好，但是晶体形状对于药物吸收度的主要影响点在于其分子堆积状态，在这一点上来看，良好堆积状态的药物晶型能够极大提升药物在人体中的溶解率，达到一个高的药物利用率。

（2）优势药物晶型的确认：在制药过程当中，一般会确认优势药物晶型，其标准是适合人体吸收且在人体中生物活性相当好，在此标准之下，一般会选出一种优势药物并且在随后的过程中进行筛选确定，但是不可忽视的一点是，此标准对于药物晶型的选择未基于最实际的情况-在人体的理化性质。形成的可能有两种：优势药物晶体理化性质较差，实际吸收效果较差；不同结构的药物晶体在人体内的吸收无具体差异化。此类情况相当复杂，对于当前晶体研究提出了新的挑战。

（3）评价方法：处于人道主义，进行动物替代人体试验，虽然动物与人体存在不同差异，但是动物在一定程度上可以反映人体药物反映，相关的方法与变量的控制至关重要，在给药方式和时间上需要大量的实验数据和试验时间，以便过滤无关原因，促使试验药物在动物体内的药效无限接近与人体。

5一致性评价相关药物晶型

在药物一致性评价中，最重要的是仿制药与原研药的对比，通过参比药物和原研药在相关参数上以及人体作用效果上进行对比，得出仿制药的一致性。但是一致性评价中，质量标准的影响同样存在，例如对于吸收良好的药物，剂量的使用是十分重要的，那么质量标准的涉及及考虑就存在，标准的混合会对一致性评价造成一定的困扰。

上问题提到，药物晶型的相关分子堆积结构能够影响生物的吸收度，导致晶型的控制成了评测药物疗效的重要指标，因此在一致性评价中，相关药物晶型的检测和控制是控制质量标准的手段，质量标准的控制，就能使一致性评价体系更加完善与精准。

6结语

在仿制药的制造过程当中，一致性评价体系的建立至关重要，仿制药与原研药的作用等方面的一致，在当前临床医学治疗中起到相当的促进作用，而药物晶型对于人体吸收和药物效果有着相当重要的作用，在相关的评价方法当中，应该对药物晶型进行精细化的检测，找出优势药物晶型，确定其分子堆积结构，并且与其他药物晶型在动物体内的效果进行对比，达到控制药物疗效的目的，最终实现药品质量可控性，为一致性评价体系做出相当的促进作用。

参考文献

[1]杨庆,刘玲玲,周斌.我国仿制药一致性评价沿革及评价方法分析[J].中国医药工业杂志,2019,50(03):338-344.

[2]杜冠华,吕扬.仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析[J].医药导报,2017,36(06):593-596.