替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤的文献复习

替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤的文献复习

王海峰窦长武

王海峰窦长武（通讯作者）（内蒙古医学院内蒙古呼和浩特010010）

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)13-0421-02

【关键词】脑胶质瘤替莫唑胺

替莫唑胺(TMZ)是一种治疗中枢系统肿瘤有效性、耐受性较好的口服烷化剂。显著地改善了恶性脑肿瘤患者的整体存活率，并已纳入这些肿瘤治疗的新方法。TMZ具有较宽的抗肿瘤谱,可口服,易于透过血脑屏障,酸性环境下稳定,与其他药物没有叠加毒性,可用于对亚硝基脲耐药的患者,现已作为一线化疗药物在临床推广应用。本文拟就近年来替莫唑胺治疗脑恶性胶质瘤方面的进展作一综述。

1替莫唑胺单药化疗

多年来恶性脑胶质瘤的治疗一直以手术、放疗为主，但是对恶性脑胶质瘤来说手术和放疗都不能明显的改善恶性脑肿瘤患者的存活期，并且从严格意义上讲手术和放疗都属于局部治疗。而恶性脑胶质瘤多呈浸润生长，不进行全脑及全身治疗的方法都很难取得预期疗效，化疗是一种全脑治疗，特别在恶性脑胶质瘤的治疗中占有重要地位，但因为：(1)血脑屏障影响肿瘤组织对化疗药物的吸收；(2)血脑屏障上的外向蛋白泵可以将一些化疗药泵出中枢神经系统；(3)肿瘤组织血流不足，化疗药物进入少。使得传统化疗药物在恶性脑胶质瘤的治疗中遇到瓶颈。替莫唑胺(TMZ)[1]为咪唑四嗪类衍生物，替莫唑胺在生理pH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］，MTIC进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。重氮甲烷的细胞毒性是对DNA的甲基化,甲基化重氮阳离子能够将甲基转移到DNA上,形成N7甲基鸟嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鸟嘌呤加合物。在DNA复制过程中不能为第6位氧原子甲基鸟嘌呤找到配对碱基，因此子链DNA有缺口形成，缺口随细胞分裂而逐渐积累最终阻碍细胞复制启动从而使细胞周期停滞在G2-M期发生凋亡；还可使细胞DNA的单链或双链断裂，阻断DNA的复制而抑制肿瘤生长。TMZ对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用，可作用于肿瘤细胞分裂的各个时期。替莫唑胺(TMZ)可口服给药，有及近100%的生物利用度，血脑屏障透过度好，脑脊液药物浓度是血浆药物浓度的30％～40％。尚书恒等报道[2]:对36例复发脑胶质瘤患者使用TMZ单药化疗：6个月无进展生存率50%,1年生存率19.4%,中位生存期11.5个月;不良反应以轻度胃肠道反应、轻度骨髓抑制为主,无重度血液学毒性、脱发、肝功能异常等。以上临床结果表明TMZ单独使用对胶质瘤具有较好的临床效果，能显著延长患者的生命。但TMZ治疗恶性胶质瘤患者的疗效存在很大差异。随着分子病理学的发展，发现肿瘤对化疗的耐受是影响化疗效果的重要因素之一，DNA修复酶—06-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）在胶质瘤组织中的表达与肿瘤的耐药性相关，且MGMT基因启动子的甲基化状态是决定MGMT表达量的主要因素，并影响病人的化疗效果及其预后。DagmarBeier等研究：MGMT在人类由MGMT基因编码。人类MGMT基因定位于染色体10q24.33-qter，全长170kb，含5个外显子，4个内含子，碱基序列中A∶C∶G∶T为1.09∶1.45∶1.07∶1。TMZ为咪唑四嗪类衍生物,属于第二代烷化剂化疗药,不经肝脏代谢,直接在脑胶质瘤组织碱性环境中分解,生成活性物质MTIC不致DNA链的交联。TMZ的细胞毒性主要通过DNA鸟嘌呤O6的烷基化介导,而肿瘤细胞内表达的MGMT可使DNA烷基化特别是甲基化得到修复,这是肿瘤细胞对TMZ产生耐药的主要原因。已经证实MGMT基因启动子甲基化是影响胶质瘤化疗效果的因素之一,而且,其甲基化程度可以对病人的临床化疗效果及预后有预测性。Brandes等报道：在少枝胶质细胞瘤中，MGMT基因启动子的甲基化与1p、19qLOH具有显著的一致性。因此，MGMT基因甲基化可作为一种新的候选标记物来预测少枝胶质细胞瘤病人对化疗的敏感性。因此,对胶质瘤病人进行MGMT基因甲基化状态检测,并以MGMT基因甲基化水平对病人实行个体化,有预见性的化疗,具有指导临床治疗的重大意义。Berrocal等研究：给予60名恶性脑胶质瘤患者TMZ，85mg/d·m2，连续服用21天，停药7天，28天为1疗程，总共6个疗程的治疗，半年无进展生存期为16%，使用TMZ剂量-密度治疗方案可改善预后，虽然MGMT基因可导致TMZ抵抗，但延长TMZ治疗时间也可抑制MGMT基因活性，克服MGMT基因的影响，长期小剂量的TMZ连续攻击可以消耗掉MGMT。而英国一项最新研究，替莫唑胺（TMZ）治疗复发性高分级神经胶质瘤（HGG）效果不明显优于丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱联用（PCV），TMZ21日方案劣于5日方案。

2联合放疗

目前神经外科已经发展到显微手术时代，在显微镜下全切肿瘤能有效的延长患者的生存期，但脑恶性胶质瘤呈浸润性生长，单纯手术无法解决，残留肿瘤细胞是胶质瘤术后复发的主要原因。术后放、化疗是进一步杀伤肿瘤细胞，防止复发的有效治疗手段。2005年，由EORTC和加拿大国立癌症研究所（NCIC）联合进行的一项Ⅲ期临床研究，在573例新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者随机分成单纯放疗组（总量60Gy，分30次进行）与替莫唑胺联合放疗组，TMZ的用法为:口服替莫唑胺75mg/(m2·d),同步放疗起始直至放疗结束;放疗结束后4W开始后续的6个周期的TMZ辅助治疗：150-200mg/(m2·d)连续服药5d，停药23d,28d为1疗程。TMZ联合同步放疗患者与仅接受常规放疗的患者相比：中位无进展生存（PFS，7.2个月对5.0个月，P＜0.001）和中位总生存（OS，14.6个月对12.1个月，P＜0.001）均显著延长，2年生存率更是提高了1倍以上（26.5%对10.4%，P＜0.001）。由此，TMZ联合同步放疗再加6个疗程TMZ辅助治疗已经成为恶性脑胶质瘤的标准治疗方案。同步放化疗较单纯放疗或单纯化疗有明显的优势：1.化疗药物与放射线作用于不同氧含量、不同细胞周期、不同pH(酸碱度)的肿瘤细胞；2.化疗与放疗合用可减少肿瘤细胞的增殖，特别是避免了肿瘤细胞在放疗终末间隙期的加速增殖；3.放疗能使G0期细胞进入G1期，而G1期细胞对化疗敏感(肿瘤生物学效应)，从而起到化疗增敏作用；4.化疗药物能阻止放疗所致的亚致死性损伤及潜在致死性损伤的修复而提高放疗的敏感性；5.两种不同的治疗方法具有不同的毒性作用，从而避免了细胞系对单一治疗的抗性。而此种治疗方案也由此成为治疗恶性脑胶质瘤的标准方案。但是是否标准治疗方案就是最佳治疗方案呢？这个问题引起了众多学者的思索。黄润生等采用病例对照研究的方法,将83名患者随机分为二组,实验组(35例)在伽玛刀术后采用替莫唑胺5个周期化疗,每28天为一个治疗周期,每周期的1～5天口服替莫唑胺(TMZ)150mg/(m2·d)。对照组(48例)仅行伽玛刀治疗。实验组的平均生存期为14.2个月,对照组为7.8个月。实验组的2年生存率为20.5%,对照组为10.1%。恶性胶质瘤呈浸润生长，肿瘤边界常常难以确定，大多数学者主张常规放疗后应用伽玛刀做局部残留肿瘤补量照射。但增强放疗在恶性脑胶质瘤的治疗中技术要求高、更费时间，且治疗费用昂贵，治疗效果不一定满意，在治疗恶性脑胶质瘤中的应用仍有争议。故此，立体定向放射治疗是恶性脑胶质瘤治疗的发展方向，但仍有许多问题需要解决。

3联合化疗

Brandes等通过调整TMZ口服剂量联合顺铂治疗50例复发的胶质母细胞瘤,疗程28天,第1天予顺铂75mg/m2静脉滴注,次日开始口服TMZ,第2天剂量为130mg/m2和70mg/m2,第3～6天口服TMZ70mg/m2,每12小时1次。结果表明,6个月无进展生存期为34%,2%的病例完全缓解,18.4%的病例部分缓解,有效率20.4%。基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞转移,促使肿瘤细胞进入分裂期,恢复TMZ敏感性。研究者在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告指出：贝伐单抗联合伊立替康辅以替莫唑胺加化疗从术后至少4周开始，这些患者每14天服用1次贝伐单抗，剂量为10mg/kg。在放疗后，患者接受以1个月为1个疗程的替莫唑胺、贝伐单抗和伊立替康联合治疗，共进行6～12个疗程，具体方案如下：第1～5天每天服用替莫唑胺200mg/m2，第1天和第15天给予服用贝伐单抗10mg/kg和伊立替康治疗，其中，接受酶诱导性抗癫痫药物(EIAED)治疗的患者伊立替康的剂量为340mg/m2，而未接受EIAED治疗者伊立替康的剂量为125mg/m2。75例患者的中位无进展生存期达到14.2个月，2年无进展生存率为13.3%。

4联合干扰素

干扰素是最早被认识的具有抗肿瘤活性的人体蛋白质，属于细胞因子家族，依其来源和结构不同分为a、β、γ三型，其中I型干扰素(包括干扰素—α、β)已经被证实可以作为烷化剂的增敏剂增强对肿瘤细胞的杀伤作用。其抗肿瘤的作用机制主要为：(1)通过提高NK细胞活性和抗体依赖性细胞的细胞毒作用以及增强肿瘤细胞表面MHC和TAA的表达从而增强机体抗肿瘤的免疫反应；(2)直接的抗细胞增殖作用和抗血管生成作用；(3)作为放、化疗增敏剂。p53基因能有效抑制MGMT基因启动子活性，对p53基因的上调可能是干扰素使对替莫唑胺具有抗性的胶质瘤细胞恢复敏感性的重要机制。替莫唑胺与干扰素不仅呈现出良好的协同作用以抑制肿瘤脑内转移，而且两者的药代动力学没有相互影响。学者马力[3]等使用TMZ联合干扰素治疗脑恶性胶质瘤，总体有效率达62.5%，1年存活率为56.3%。但其确切疗效仍有待于多中心、大样本的前瞻性临床实验的进一步证实。

参考文献

[1]KhanMK,HunterGK.Evidence-basedadjuvanttherapyforgliomas:currentconceptsandnewerdevelopments[J].IndianJCancer，2009Apr-Jun，46(2):96-107.

[2]尚书恒,马廷行.替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤36例疗效观察[J].山东医药，2009,49(15).

[3]马力，盛汗松.替莫唑胺联合干扰素治疗手术放疗后胶质母细胞瘤的疗效观察[J].浙江医学，2008,30（4）.