简介：摘要《“健康中国2030”规划纲要》强调积极推动主动健康以应对人口老龄化挑战，对个体与群体层面的抗衰老预防控制策略提出更高要求。衰老受遗传因素和环境暴露的共同影响。近20年来，随着高通量遗传检测技术和相关算法的发展，以及高质量大规模人群基因组研究的开展，极大促进了对衰老遗传学的研究。本文旨在对衰老相关的全基因组关联研究展开概述。

简介：摘要基因型与临床表型关联分析是遗传学转化研究的重要部分，为疾病的早期干预、精准预防和治疗提供了依据。慢性胰腺炎(CP)是一种由遗传、环境等多种因素引起的胰腺组织纤维炎症性疾病。目前研究认为CP主要易感基因包括阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)和囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)，遗传因素不仅影响CP的发生，也影响CP的临床表现、疾病进展和预后。本文系统阐述了CP主要易感基因突变对CP临床表型的影响，以加强对遗传因素与CP之间关联的认识。

简介：摘要全表型组关联研究（PheWAS）是一种反向遗传学分析方法，旨在研究哪些表型可能与给定的遗传变异相关联。随着生物医疗数据库和电子病历信息的开放获取，PheWAS已逐渐成为探索暴露因素与多种健康结局之间关联的有效方法。这种方法具有同时探索某一种暴露与多种疾病表型之间的统计学关联的独特优势，从而有助于揭示多重因果关联以及各疾病间共同的致病机制。然而，PheWAS目前也面临诸多挑战。该方法本身存在一定的局限性，包括工具变量的选择是否具有代表性以及繁重的多重校正负担。此外，如何应用生物学知识阐释研究结果是PheWAS的另一重点问题。本文将围绕PheWAS方法学进行概述，以期为后续更好地开展PheWAS提供思路和建议。

简介：摘要目的分析生殖系PIGA基因突变患儿的临床表型及基因突变特征。方法对2014年1月至2020年6月北京大学第一医院诊治的10例PIGA基因突变患儿的临床表现、血液生化、脑电图(EEG)、神经影像学及基因检测结果等进行分析。结果10例均为男童。10例均出现癫痫发作及重度发育迟缓，5/8例表现出肌张力减低，4/9例有特殊面容或多器官异常。癫痫发作起病年龄为1个月28 d～10个月，平均年龄为4.8个月。癫痫发作类型多样，且均有局灶性发作，6/10例有热敏感性。9/10例起病时发作间期EEG为弥散性慢波混合局灶或多灶性放电。44.4%(4/9例)的患儿头颅磁共振成像(MRI)结果为蛛网膜下腔增宽，2例血清碱性磷酸酶(ALP)轻度升高。10例经基因分析证实均携带PIGA杂合变异，共发现8种突变位点，其中7种国际上尚未见报道。4例表型诊断为多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征2(MCAHS2)，5例表型为无畸形的智力障碍和癫痫、其中1例癫痫符合West综合征，1例表型未能归类。结论本研究中携带PIGA基因突变患儿的癫痫发作以局灶性发作为主，并常有热敏感性，发作间期EEG以弥散性慢波混合局灶或多灶性放电为特征。头颅MRI异常以蛛网膜下腔增宽最为常见。临床表型仅部分病例符合典型的MCAHS2，较多为无畸形的智力障碍和癫痫表型。

简介：摘要伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL）是一种成年起病的遗传性小血管病，由位于染色体19p13区域的NOTCH3基因突变所致。其临床特点包括反复缺血性卒中、进行性认知损害、偏头痛以及精神异常等。近年来的研究表明，NOTCH3基因EGFr区域突变与CADASIL的病程、临床表现以及影像学特点均存在联系。文章就NOTCH3基因EGFr区域突变基因型、CADASIL临床表型以及二者的相关性研究进展进行了综述，期望为CADASIL的早期诊断以及发病机制研究提供思路。

简介：摘要目的总结DEPDC5基因变异相关癫痫患儿的临床和脑电图特点。方法回顾性收集2017年5月至2020年11月在北京大学第一医院儿科就诊的20例DEPDC5基因变异癫痫患儿的病例资料，总结其临床表现、脑电图和影像学特点。结果20例DEPDC5基因变异患儿中无义变异8例，错义变异6例，移码变异3例，剪接变异2例，大片段缺失1例；遗传性变异16例，新生变异4例；15种变异为尚未报道过的新变异。20例患儿中男9例、女11例，末次随访年龄10月龄至13岁1月龄；起病年龄为10.5月龄（3小时龄至11岁3月龄）。12例（60%）有发育落后。局灶性发作19例，痉挛发作7例，强直发作、不典型失神发作、失张力发作及肌阵挛发作1例。脑电图发作间期18例异常放电，其中局灶性放电11例，多灶性放电7例。头颅磁共振成像（MRI）异常10例（50%），其中局灶性皮质发育不良5例，未分类的皮质发育畸形4例，半侧巨脑畸形1例。4例诊断为West 综合征，1例为Lennox-Gastaut综合征。20例患儿中，14例（70%）符合药物难治性癫痫的诊断标准，4例药物治疗发作控制。手术治疗3例，术后发作控制2例，发作减少75%以上1例。结论DEPDC5基因变异有遗传外显率不全现象。局灶性发作最常见，病程中可有痉挛发作，少数患儿可仅表现为全面性发作；半数患儿可见脑结构异常；多数患儿为药物难治性癫痫，有明确致痫病灶者可手术治疗。发作控制不佳的患儿易合并发育落后。

简介：摘要目的分析SMC1A基因变异相关疾病的临床表现及遗传学特点。方法总结复旦大学附属儿科医院2018年2月至2022年1月收治的5例SMC1A基因变异患儿的基本状况、特殊面容、畸形、癫痫、发育、脑电图、头颅影像、基因检测及随访结果，分析其表型及基因型。结果5例患儿中女性4例（2例为同胞姐妹），男性1例。1例男性患儿具有典型特殊面容（上睑下垂、连眉、鼻短、鼻孔前倾）及多发畸形（隐睾、房间隔缺损、卵圆孔未闭、小头）。4例女性患儿中2例合并小头畸形，2例合并卵圆孔未闭。4例患儿癫痫发病年龄为2月龄至4岁4月龄，其中3例为局灶性发作、2例为双侧强直阵挛。3例患儿为丛集性发作。1例为轻度发育迟缓，4例为中重度发育迟缓。4例合并癫痫患儿脑电图均异常，3例背景活动变慢，4例为痫样放电（3例为局灶性，1例为广泛性）。1例患儿头颅磁共振成像显示皮质略增厚。5例患儿存在4个SMC1A基因变异（c.580_587del、c.2699delG、c.3362G>A、c.1486C>T），包括2个移码变异及2个错义变异；3例杂合，2例嵌合（嵌合率分别为17.5%和88.1%）。对5例患儿随访3个月到4年，结果发现2例的癫痫为难治性，5例均有精神运动发育缓慢或停滞、无发育倒退、均有体格生长迟缓。德朗热综合征临床评分为2~6分。1例表型兼具不典型德朗热综合征及发育性癫痫性脑病，1例表型为发育性癫痫性脑病，1例表型为不典型德朗热综合征，另2例（错义变异）患儿表型较轻，为非难治性癫痫及中重度发育迟缓。结论SMC1A基因变异患儿均伴有不同程度的发育障碍，多合并以丛集性发作为特点的癫痫、不同程度的特殊外貌及畸形。SMC1A基因相关疾病的表型异质性大，除德朗热综合征及发育性癫痫性脑病，部分SMC1A基因错义变异的表型较轻。

简介：摘要目的分析IQSEC2基因变异相关癫痫患儿的基因型与临床表型特点。方法收集2019年7月至2021年10月在北京大学第一医院儿科就诊的6例IQSEC2基因变异癫痫患儿的临床资料，对其基因型特点和癫痫发作表现、脑电图、头颅影像学等结果进行回顾性分析。结果6例患儿中男5例、女1例。6例IQSEC2基因变异均为新生变异，其中移码变异2例（c.3801_3808dup/p.Q1270Rfs*130、c.1459_1460delAT/p.M487Vfs*2），无义变异2例（c.3163C>T/p.R1055*、c.1417G>T/p.E473*），框内缺失变异1例（c.2295_2297del/p.N765del）、错义变异1例（c.2293A>G/p.N765D）。癫痫起病年龄为3月龄至2岁5月龄。癫痫发作类型多样，包括癫痫性痉挛、局灶性发作各5例，强直发作、肌阵挛发作各3例，不典型失神发作、失张力发作各2例。6例患儿癫痫起病前均有全面发育迟缓，其他临床表现有孤独症样表现3例，小头畸形3例，肌张力减低2例，双眼内斜视1例。6例脑电图背景活动均减慢，发作间期均表现为高度失律。头颅磁共振成像显示异常5例，正常1例。5例诊断为婴儿痉挛症，其中4例为晚发型婴儿痉挛症；1例为不能分类的发育性癫痫性脑病。末次随访年龄3岁2月龄至7岁2月龄，6例均联合多种抗癫痫发作药物治疗，仍有反复发作。结论IQSEC2基因变异相关癫痫多数在1岁后起病，发作类型主要为癫痫性痉挛和局灶性发作，癫痫起病前均有全面性发育迟缓，符合发育性癫痫性脑病，多数表型为晚发型婴儿痉挛症，均为药物难治性癫痫。

简介：摘要目的探讨1例TSC2/PKD1邻接基因综合征患儿的临床表型及基因特点，提高临床对本病的认识。方法回顾性分析郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1例TSC2/PKD1邻接基因综合征患儿，总结患儿的临床资料、实验室检查、影像学特点及基因变异特点。结果患儿女性，为17个月幼儿，以“间断性抽搐伴发育落后17个月”为主诉就诊。临床表现为癫痫发作，发作形式为成串痉挛发作、失神发作、局灶性发作，躯干部及颈部可见色素脱失斑，头颅磁共振成像提示双侧大脑半球部分皮质及皮质下多发斑片状信号，双侧侧脑室室管膜下多发小结节状影，心脏彩色超声提示卵圆孔未闭、心包积液，腹部彩色超声提示多囊肾。眼科彩色超声示左眼视盘周围见局限性团状小隆起病变。家系全外显子基因测序示先证者在染色体位置chr16∶2125799-2185690中的TSC2基因存在部分缺失（NM_000548），应用实时定量基因扩增荧光检测系统验证为23~42号外显子缺失，PKD1基因外显子全部缺失（NM_001009944），经多重连接探针扩增技术验证为第1~46号外显子缺失，未见下游基因缺失，整体缺失片段大小约为60 kb，患儿父母表型均正常，为野生型。结论TSC2/PKD1邻接基因综合征相对罕见，可兼具结节性硬化/常染色体显性多囊肾病的临床表现，多数患者神经系统及肾脏受累程度重，预后不良，TSC2/PKD1基因缺失变异为TSC2/PKD1邻接基因综合征的遗传学病因。

简介：摘要目的探讨糖原贮积病Ⅱ型患者酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因变异特点及基因型与表型的关系，并根据健康儿童GAA基因变异携带率推断理论发病率。方法回顾性分析2010年1月至2020年5月广州市妇女儿童医疗中心确诊的18岁前起病的57例糖原贮积病Ⅱ型患者的临床资料及GAA基因分析结果，采用荧光底物法检测外周血淋巴细胞或干血斑中GAA活性，采用Sanger测序法进行GAA基因变异分析。以2 395名健康儿童全外显子测序中GAA基因检测计算GAA基因变异携带率。组间率的比较采用χ²检验。结果57例患儿中男26例，女31例。婴儿型患者28例，主要表现为进行性全身肌无力及心肌肥厚，发病年龄（2.5±1.4）月龄，确诊年龄（5.0±3.0）月龄，其中26例于1岁内死亡。晚发型患者23例，表现为肌无力、呼吸困难等，发病年龄（12.0±5.0）岁，确诊年龄（17.0±7.5）岁，7例诊断时已出现呼吸衰竭。非典型婴儿型6例，1岁左右发病，表现为肌无力伴肥厚性心肌病，诊断年龄为2.5~7.0岁。GAA基因分析显示，57例患者共检出47种变异，其中3种错义变异c.797C>T、c.1109G>A及c.1757C>T为可能致病新变异。c.1935C>A（25/114，21.9%）和c.2238G>C（15/114，13.2%）为较常见变异，57.1%（16/28）婴儿型患者检出c.1935C>A的纯合或复合杂合变异，65.2%（15/23）晚发型患者携带c.2238G>C。c.796C>T及c.1082C>T多见于非典型婴儿型。在28例婴儿型患者中，26例（92.9%）至少携带1个错义变异。健康儿童GAA基因致病变异携带率为24/2 395，推测该病的理论发病率为1/40 000。患者组GAA变异谱与健康儿童携带的GAA变异谱基本一致，假性缺陷变异c.1726G>A 和c.2065G>A 纯合子检出率在患者组分别为26.3%（15/57）和35.1%（20/57），在健康儿童组分别为1.7%（40/2 395）和3.9%（94/2 395），两组比较差异均有统计学意义（χ²=151.2、121.9，均P<0.01）。结论糖原贮积病Ⅱ型临床表现呈连续的临床谱特征，少数患者为非典型婴儿型。常见的2种变异c.1935C>A和c.2238G>C分别与婴儿型及晚发型有关，c.796C>T及c.1082C>T多见于非典型婴儿型。绝大多数婴儿型患儿因携带1个错义变异推测为交叉反应性免疫物质阳性。糖原贮积病Ⅱ型理论发病率约1/40 000。

简介：摘要目的比较Fried表型以及由不同数量的疾病缺陷构成的衰弱指数（FI）对衰弱状态评价的一致性以及与死亡风险的前瞻性关联。方法利用中国慢性病前瞻性研究（CKB）第二次重复调查的23 615名研究对象的数据，采用5种表型指标构建Fried表型，并分别纳入28个和40个疾病缺陷构建FI-28和FI-40。计算加权Kappa系数比较3种指标对衰弱状态分类的一致性。采用Cox比例风险模型分析衰弱指标与死亡风险的关联。结果采用Fried表型、FI-28和FI-40计算的衰弱率分别为5.4%、7.9%和4.0%。Fried表型与FI-28和FI-40的Kappa系数分别为0.357和0.408，FI-28与FI-40的Kappa系数为0.712。经过（3.9±0.5）年的随访，死亡755人。当采用Fried表型时，与无衰弱组相比，衰弱前期和衰弱组的死亡风险均增加，多因素调整后的风险比（HR）（95%CI）分别为1.60（1.32~1.94）和2.90（2.25~3.73）；采用FI-28时，衰弱前期和衰弱组的死亡HR值分别为1.71（1.39~2.11）和2.52（1.95~3.27）；采用FI-40时，衰弱前期和衰弱组的死亡HR值分别为1.98（1.60~2.44）和3.71（2.80~4.91）。衰弱状态与死亡风险的关联在不同年龄组间存在差异，在低年龄组中的关联强度高于高年龄组。结论Fried表型和基于不同数量的变量构建的FI表现出较好的一致性，都能较好地预测死亡风险。

简介：摘要目的分析UBA5基因变异相关婴儿痉挛症(IS)的临床表型及基因型特点。方法回顾性分析2017年3月至2019年6月北京大学第一医院儿科诊治的4例UBA5基因变异所致IS的患儿资料，对其临床表现、脑电图、头颅影像学、治疗及随访结果进行总结。结果4例(男3例、女1例)均确诊IS并携带UBA5基因复合杂合变异，检测到6种变异位点，其中5种为国际上尚未报道的新变异。4例均以痉挛发作起病，起病年龄为出生1 d~8个月；2例在病程中出现局灶性发作。4例脑电图均监测到高度失律及痉挛发作。完成头颅磁共振成像检查3例中2例为非特异性异常，1例正常。4例起病前均发育落后，起病后有不同程度倒退且进步缓慢；1例小头畸形，3例肌张力高。末次随访年龄为7个月~6岁4个月，4例均接受多种抗癫痫药物联合治疗且发作均未控制。结论UBA5基因变异相关IS患儿起病年龄较早，常伴发育落后、小头畸形、肌张力异常，癫痫发作常为难治性。

简介：摘要目的总结PCDH19基因嵌合突变导致的男性癫痫患儿临床表型和基因突变特点。方法分析3例男性PCDH19基因嵌合突变患儿的临床特点，采用微滴数字PCR进行嵌合突变定量分析，并进行相关文献复习。结果3例患儿起病年龄分别为生后5个月、9个月和6个月；2例病程中仅出现局灶性发作，1例病程中出现多种发作类型；3例发作均有丛集性；2例有热敏感；2例有智力障碍，1例有孤独症样表现。1例临床表型符合Dravet综合征诊断。3例患儿PCDH19基因突变位点分别为c.317T>A(p.M106K)、c.158dupT(p.D54Gfs*35)和c.1639G>C(p.A547P)，且证实为新生突变，外周血突变等位基因比分别为81.18%、37.08%和77.64%，其中1例患儿的多组织样本的突变等位基因比为78.67%～98.46%。文献检索发现PCDH19基因嵌合突变所致男性癫痫共11例，起病年龄范围为出生后5～31个月，9例有局灶性发作，其中3例仅表现局灶性发作；4例有全面强直阵挛发作；6例有≥2种发作类型；11例发作均有丛集性；9例有热敏感；7例有智力障碍；5例有孤独症谱系障碍。结论PCDH19基因嵌合突变导致男性癫痫的临床特点为癫痫发作具有丛集性和热敏感特点，以局灶性发作最常见，多伴不同程度智力障碍，部分患儿有孤独症谱系障碍。

简介：摘要目的探讨GABRA1基因变异相关癫痫患儿的临床表型特点。方法收集2016年3月至2019年7月在北京大学第一医院儿科就诊的癫痫患儿，并通过靶向捕获二代测序发现GABRA1基因变异的11例患儿（男4例、女7例），回顾性总结其临床表现、脑电图及头颅影像学特点。结果11例患儿中，10例为新生变异，1例为遗传性变异。2例患儿携带相同的变异，6例患儿携带国际未报道的新变异。癫痫起病年龄8（3~14）月龄，其中1岁内起病10例，1岁后起病1例。癫痫发作类型多样，其中局灶性发作10例，全面性强直-阵挛发作3例，肌阵挛发作3例，痉挛发作2例。有5例患儿具有多种发作类型。9例发作有热敏感特点，其中6例因发热诱发癫痫持续状态。2例具有光敏感特点。11例患儿脑电图显示背景异常5例，发作间期有异常放电6例。所有患儿的头颅磁共振成像均未见明显异常。9例患儿有不同程度的发育落后。临床诊断为Dravet综合征5例，婴儿痉挛症2例，不能分类的早发癫痫性脑病1例，其余3例为局灶性癫痫。11例患儿末次随访年龄为8月龄~12岁，8例癫痫发作已缓解6个月~8年，其中1例已停用抗癫痫药物。结论GABRA1基因变异中新生变异较遗传变异常见，其导致的癫痫多数在婴儿期起病，癫痫发作类型多样，局灶性发作最为常见。多数患儿发作预后好，但普遍发育落后。

简介：摘要目的分析中国汉族常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)一家系的致病基因及临床表型。方法采用家系调查研究，收集2019年11月于河南省人民医院进行遗传咨询的中国汉族RP一家系，纳入该家系4代20名成员，包括9例患者和11名表型正常者，对部分家系成员进行视力、视野和眼底检查。收集该家系成员外周血样本，提取DNA，采用Ion Torrent PGM测序平台，对先证者进行包含43个与RP相关基因的外显子靶向测序，采用PCR和Sanger测序对变异位点进行验证。采用在线软件对变异位点进行蛋白功能预测。采用ClustalW2多重比对程序对变异位点的氨基酸序列进行比较。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南分析变异的致病性。结果该家系符合常染色体显性遗传。先证者，男，26岁，自幼双眼夜盲，视力右眼0.25，左眼0.5。双眼视网膜有骨细胞样色素沉着，视网膜血管变细，视盘颜色变淡。全视野视网膜电图检查显示，暗适应a波和b波峰值降低，明适应a波和b波峰值重度降低。其余家系成员患者均于7～10岁开始出现夜盲，约50岁时周边视力完全丧失，眼科检查均呈典型RP改变。基因检测结果显示，该家系视紫红质(RHO)基因(NM_000539.3)5号外显子中存在1个杂合错义变异c.982delC(p.L328fs)。该变异可导致编码的RHO蛋白第328位氨基酸以后的21个氨基酸改变，使编码区由348个氨基酸增加到358个氨基酸，RHO蛋白结构发生改变；多个不同物种之间蛋白同源序列比对分析结果显示该位点高度保守。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，该变异具有1个非常强的致病性证据PVS1，2个中等致病证据PM2，3个支持致病证据PP1、PP3、PP4，属于致病性变异。结论RHO基因c.982delC变异为该家系的致病基因变异位点，该变异位点在中国汉族家系中首次报道。

简介：摘要目的通过对3个PTPN11基因突变的综合征型耳聋家系的临床表型和基因进行分析，了解其分子生物学病因。方法对2019年1月至2020年1月在昆明市儿童医院就诊的3个耳聋家系进行病史采集，体格检查，听力学评估，心电图、心脏彩色多普勒血流成像及颞骨CT检查，之后取先证者外周血DNA进行耳聋基因高通量测序，并针对变异位点对家系成员进行Sanger测序验证，根据美国医学遗传学与基因组学学会制定的变异解读标准对变异的致病性进行评估。结果3个家系中先证者均有耳聋表型。家系1先证者合并多痣，特殊面容，生长迟缓，鸡胸，皮肤弹性异常，隐睾等表现；家系2先证者合并特殊面容，生长迟缓及心脏异常；家系3先证者合并生长迟缓和心电图异常。对3个家系进行基因检测，发现PTPN11基因3个杂合突变：c.1391G>C（p.Gly464Ala）、c.1510A>G（p.Met504Val）和c.1502G>A（p.Arg501Lys）。3个位点均为错义突变，且突变位点在多个同源物种间高度保守。综合临床表现及基因检测结果，先证者1诊断为多痣Noonan综合征，先证者2、3诊断为Noonan综合征。结论PTPN11基因的错义突变可能是3个耳聋家系的致病原因，该研究丰富了中国人群PTPN11基因临床表型和突变谱。

简介：摘要目的观察分析Leber先天性黑矇（LCA）致病基因类型及临床表型特征。方法回顾性临床研究。2019年至2020年于天津医科大学眼科医院就诊并经基因检测确诊的LCA患者2例及其家系成员6名纳入研究。2例患者来自2个无血缘关系家系，均为先证者。详细询问患者病史并行裂隙灯显微镜、超广角眼底照相、自身荧光（AF）、闪光视觉诱发电位（F-VEP）检查。采集所有受检者外周静脉血3~5 ml，提取全基因组DNA。采用新一代目标区域捕获测序技术对包含381个致病基因的遗传眼病捕获芯片进行测序以获得致病基因及突变。对可疑致病突变位点进行Sanger验证，生物信息学分析确定突变位点的致病性。Sanger测序、实时定量聚合酶链反应、家系内共分离验证突变位点。结果2例患者均为男性，年龄分别为3、27岁。自幼双眼视物不见，伴眼球震颤、指压眼征1例。家系1先证者（F1-Ⅱ-3），视盘边界清楚，视网膜血管走行及黄斑中心凹未见异常。F-VEP检查可见双眼最大正向波隐含期大致正常，振幅大幅下降。家系2先证者（F2-Ⅱ-1），视盘蜡黄，视网膜骨细胞样色素沉着，黄斑区视网膜脉络膜萎缩呈"金箔样"改变。双眼视网膜大片弱AF。家系成员眼部表型未见异常。基因检测结果显示，F1-Ⅱ-3携带GUCY2D基因c.835G>A（p.D279N）（M1）及等位基因外显子9~19号缺失（M2）复合杂合突变。其父亲、母亲分别携带M2、M1杂合突变。F2-Ⅱ-1携带CRB1基因c.1576C>T（R526X）（M3）、c.1522T>C（C508R）（M4）复合杂合突变。其父亲、母亲分别携带M3、M4杂合突变。M2、M4为新发现突变位点。结论GUCY2D、CRB1基因的相关致病性突变分别导致家系1和家系2患者罹患LCA1型、LCA8型；不同致病基因其临床表型存在明显差异。

简介：摘要目的探讨性发育异常（DSD）患儿临床表型及基因型的异质性及相关性。方法回顾性分析全国36家儿童医疗机构2017年1月至2021年5月临床拟诊DSD的1 235例患儿的临床资料，对277个DSD相关候选基因进行捕获之后进行二代测序，结合临床表型分析其异质性及相关性。结果1 235例临床拟诊为DSD的患儿初诊时社会性别男980例、女255例，初诊年龄为1日龄至17.92岁。通过基因分子学检测致病性变异患儿共443例，阳性检出率为35.9%。临床表型以小阴茎（455例）、尿道下裂（321例）、隐睾（172例）常见；基因检测发现常见变异为SRD5A2变异（80例），AR变异（53例）及CYP21A2变异（44例）。其中临床表型为单纯小阴茎和单纯尿道下裂患儿中，均表现为SRD5A2变异最常见（分别为33例及11例），而单纯隐睾患儿中，以AMH变异最常见（7例）。结论中国DSD患儿最常见的基因变异是SRD5A2变异，常见的临床表型是小阴茎、隐睾、尿道下裂。分子诊断可以提供有关DSD生物学基础的线索并指导临床医生进行特定的临床检查，目标序列捕获探针并二代测序技术能针对性地为DSD患儿提供有效而经济的遗传学诊断。

简介：摘要目的分析儿童戈谢病的临床表型与基因型特征及其相关性。方法回顾性分析南京医科大学附属儿童医院2016年8月至2021年10月诊断的14例儿童戈谢病患儿的一般情况、临床表现、实验室检查、基因检测等临床资料，对临床表型和基因型进行总结。结果14例戈谢病患儿中男9例，女5例，诊断年龄0.7~15.8岁；其中Ⅰ型10例、Ⅱ型2例、Ⅲ型2例。患儿临床表现以脾大（14例）、血小板减少（14例）、肝肿大（8例）和贫血（8例）多见，其中有6例患儿存在生长迟缓，5例患儿身高在同龄儿处于中下水平。Ⅰ型患儿中7例磁共振成像检查均有影像学骨骼异常，仅有1例有骨痛，Ⅱ和Ⅲ型可同时伴有抽搐、眼球震颤、听力下降。12例患儿骨髓形态学可查见戈谢细胞。除1例Ⅰ型葡萄糖脑苷脂酶基因含L483P纯合变异外，其余13例均为杂合变异，常见致病变异为L483P（33%，10/30），其余依次为V414L、D448H、R159W。2例有严重神经系统表现戈谢病患儿的变异等位基因为L483P、L422R和F252I、L483P。检出了1个新生变异c.22A>G。结论儿童戈谢病以脾肿大和血小板减少为常见临床表现，骨骼影像学改变早于骨病的发生。除上述临床表现外，Ⅱ型和Ⅲ型同时还有生长迟缓及神经系统表现。L483P变异的等位基因频率最高，可同时出现于3种亚型，L422R、F252I基因变异型与神经病变表型相关。

简介：摘要目的分析2个Hermansky-Pudlak综合征(HPS)家系的基因型及眼部和全身临床表型。方法采用家系调查研究方法，纳入2020年6月至2021年5月在宁夏回族自治区人民医院就诊的中国汉族和回族HPS家系各1个，收集先证者及其父母的临床资料，父母表型均正常；完善相关眼科及全身检查。采用电子显微镜观察先证者血小板致密颗粒。采集受试者外周静脉血，提取DNA，应用全外显子组测序技术进行致病基因筛查，通过生物信息学分析得到候选致病变异位点。采用Sanger测序进行验证及家系共分离分析，确定致病性变异位点，并探讨HPS相关基因变异与临床特征的关系。结果家系1和家系2均符合常染色体隐性遗传模式。家系1有近亲结婚家族史，先证者面部皮肤、头发、眉毛、睫毛均无明显色素减退表现，双眼水平眼球震颤，外斜视，轻度视力损伤，虹膜萎缩、透光试验阳性，眼底呈橙色、色素缺失、黄斑发育不良，实验室检查凝血酶原时间延长，电子显微镜检查提示血小板致密颗粒大量减少。家系2先证者头发、眉毛呈棕黄色，重度视力损伤，虹膜色素正常，实验室检查凝血酶时间延长，其余特征与家系1先证者相似。全外显子组测序结果显示，在家系1先证者HPS3基因上检测到1个新的纯合变异c.2887G>T(p.E963X)。表型正常的父母各携带1个c.2887G>T(p.E963X)杂合变异。家系2先证者HPS5基因上检测到复合杂合变异：c.2952-2A>C剪接变异和杂合缺失(缺失3 144 bp，位于chr11：18302108-18305251，exon22)。表型正常父母分别携带1个杂合变异。3种变异均为新发变异；根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，均为致病变异。结论2个家系分别为HPS-3型和HPS-5型，两型间存在一定的基因型与临床表型对应关系。