简介：摘要目的报道1例由IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿，并分析IQSEC2基因的致病变异。方法先证者为男性，1岁6月龄，以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物，应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异，并通过Sanger测序法验证。对可疑变异进行生物信息学预测。结果经全外显子基因组测序分析发现，患儿IQSEC2基因第12外显子存在一个c.3163C>T (p. Arg1055*)杂合无义变异，该变异为国内未见报道的新发变异。c.3163C>T(p.Arg1055*)变异经Mutation Taster、PROVEAN、SIFT等变异预测软件预测，结果均提示为有害变异，并经HomoloGene及BLAST系统分析IQSEC2基因编码蛋白第1055位Arg在哺乳动物及无脊椎动物中均高度保守，该氨基酸的提前终止编码可严重影响PH结构域(951-1085)的形成进而导致IQSEC2蛋白完整性严重破坏。同时经UCSF chimera软件对蛋白3D结构建模分析发现，该氨基酸的提前终止编码可导致编码蛋白结构中α螺旋、β折叠及无规卷曲等蛋白二级结构丧失，空间结构严重变形，原有功能丧失。结论IQSEC2基因c.3163C>T(p.Arg1055*)变异可能为该患儿罹患X连锁精神发育迟缓的致病原因。

简介：摘要目的报道1例由SRCAP基因移码变异所致的Floating-Harbor综合征，并分析SCRAP基因的致病性变异。方法先证者为男性，2岁8月龄，以"发现生长迟缓、语言发育落后2年余"为主要表现。提取患儿及其亲本外周血全基因组DNA，应用全外显子基因测序法检测相关基因变异，并通过Sanger测序验证变异。对可疑的变异进行生物信息学预测分析。结果经全外显子基因测序分析，发现患儿SRCAP基因上第34外显子存在一个c.7273dupA (p. Thr2425Asnfs*18)移码变异，该变异为国内外未经报道的新发变异。通过HomoloGene系统及MEGA软件分析，发现SRCAP蛋白第2425位Thr在哺乳动物、爬行动物乃至无脊椎动物中均高度保守，该氨基酸变异为Asn，可导致编码蛋白在2443位后终止编码，导致编码蛋白完整性严重破坏。同时经PubMed CD-search系统分析，显示SRCAP蛋白在2443位即终止编码，可导致其丧失所有与DNA结合的蛋白基序即AT-hook结构域，从而影响相关目的基因的转录激活，进而导致机体生长发育受影响。另一方面，c.7273dupA (p. Thr2425Asnfs*18)变异经MutationTaster变异预测软件预测，提示该变异为有害变异。结论SRCAP基因c.7273dupA(p.Thr2425Asnfs*18)可能为该患儿罹患Floating-Harbor综合征的病因，致病性变异的检出为临床诊断提供了依据。

简介：摘要目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome，CdLS)患儿的NIPBL基因变异，明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质，应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异，应用Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测。结果经全外显子基因组测序分析并经Sanger测序验证，发现患儿NIPBL基因第9外显子存在c.1507A>G(p. Lys503Glu)杂合错义变异，该变异为新发变异，且为未报道过的新变异。经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT预测软件预测c.1507A>G(p. Lys503Glu)变异为可能有害变异，并经HomoloGene系统分析NIPBL蛋白第503位Lys在各种属间均高度保守，该位点氨基酸改变可导致编码的NIPBL原有蛋白功能发生障碍。而经过PubMed BLAST系统进一步分析发现该位点氨基酸的改变可通过影响Neuromodulin_N superfamily结构域的形成来导致NIPBL蛋白功能发生障碍的。结论NIPBL基因c.1507A>G(p. Lys503Glu)错义变异可能为该患儿罹患重型CdLS的致病原因，基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

简介：摘要目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome, WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析，明确其可能的致病原因，为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA，应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing, trio-WES)检测相关基因变异，通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果经trio-WES分析结果显示患儿KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)杂合移码变异，该变异为未见报道过的新变异(noval)；经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异，属于新发变异(de novo)(PS2)，且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测，结果提示为有害变异(disease-causing)；经HomoloGene系统分析KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶，其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守，它的改变会导致编码蛋白完整性受损，进而影响蛋白功能(PP3)；进一步通过BLAST系统分析，c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr，导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码，最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失，生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论KMT2A基因c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因，KMT2A新致病变异的检出丰富了KMT2A基因的变异谱。

简介：摘要目的报告1例由LMNA基因错义变异所致的先天性肌营养不良症(congenital muscular dystrophy，CMD)，并分析该错义变异的致病性。方法对患儿行肌肉活检术；肌肉组织行HE、免疫化学染色以及电镜检查以明确其临床诊断；同时提取患儿及其父母外周血中DNA物质，进行全外显组测序法(trio-whole exome sequencing, trio-WES)检测以明确肌病基因诊断，并通过Sanger测序法验证检出变异，对检出变异进行生物信息学预测。结果患儿肌肉活检组织在光镜和电镜下均可见大量的坏死肌纤维组织伴炎症细胞浸润；免疫组化显示Dysferlin呈阳性；结合其临床特点以先天性运动发育迟缓和肌酶升高为主，"CMD"临床诊断基本明确。家系trio-WES分析发现，患儿LMNA基因上第6外显子存在一个c.1072G>A (p. E358K)杂合错义变异，该变异国内外尚未见报道(PS2);在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)；该变异经多种变异预测软件预测结果均提示为有害变异(PP3)；导致编码蛋白第358位氨基酸改变，影响调控中间丝蛋白形成的Filament功能域(aa：30-386)的功能(PM1)。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南，判定该新发错义变异为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2+PP3)，可明确该患儿的基因诊断。结论LMNA基因c.1072G>A (p. E358K)可能为该患儿罹患CMD的致病原因，该结果可为患儿家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。新的LMNA致病变异扩充了LMNA基因的变异谱。

简介：摘要目的对1例确诊Okur-Chung神经发育障碍综合征( Okur-Chung neurodevelopmental syndrome，OCNS)患儿的CSNK2A1基因进行变异分析，明确其遗传学病因。方法应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异，并通过Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测分析其致病性。结果经全外显子基因组测序分析发现，患儿CSNK2A1基因上第4外显子存在一个c.149A>G(p. Tyr50Cys)杂合错义变异，该变异为新发变异，且为未报道过的新变异。c.149A>G(p.Tyr50Cys)变异经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT等预测软件预测，结果均提示为有害变异，并经HomoloGene及PubMed BLAST系统分析CSNK2A1基因编码的CK2α蛋白第50位Tyr在各种属间均高度保守，该氨基酸的改变可通过影响ATP Banding Loop、tetramer interface两个结构域的形成而导致CK2α蛋白结合ATP及形成异构四聚体功能发生障碍。同时经Swiss PDB viewer软件对蛋白3D结构建模分析发现，该氨基酸的改变可导致CK2α蛋白原有空间结构发生改变，原有蛋白功能丧失。结论CSNK2A1基因c.149A>G(p. Tyr50Cys)变异可能为该患儿罹患OCNS的致病原因。

简介：摘要目的分析1例晚期婴儿型异染性脑白质营养不良病(metachromatic leukodystrophy，MLD)患儿芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ARSA)编码基因的变异情况。方法应用Sanger测序方法检测ARSA基因第1～8共8个外显子序列。用PubMed Protein BLAST分析ARSA的跨种属保守性；应用Ucsf chimera软件对正常结构及变异结构的ARSA进行蛋白质3D结构建模及比对来分析变异所致的蛋白二级结构的丧失及蛋白空间结构的改变；应用PolyPhen-2、Mutation Taster及SIFT软件对新变异进行功能预测。结果患儿携带ARSA基因第3外显子c.467G>A(p. Gly156Asp)和第5外显子c.960G>A(p. Trp320*)复合杂合变异。c.467G>A(p. Gly156Asp)变异经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT及PROVEAN预测软件预测为可能有害变异，同时经PubMed Protein BLAST分析ARSA第156位Gly在各种属间均高度保守，该氨基酸改变可导致编码的ARSA功能发生障碍；c.960G>A(p. Trp320*)变异经Ucsf chimera软件进行蛋白3D结构建模分析发现，该变异可导致编码蛋白空间结构严重变形，原有功能丧失。结论ARSA基因c.467G>A(p. Gly156Asp)和c.960G>A(p. Trp320*)复合杂合变异可能为该患儿罹患MLD的致病原因，基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

简介：摘要目的对1例Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征患儿的KAT6B基因变异进行分析，明确其可能的致病原因。方法提取患儿及双亲外周血DNA，应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异，并通过Sanger测序法验证可疑变异，对其进行生物信息学预测。结果全外显子基因组测序结果显示患儿KAT6B基因第13外显子存在c.2623C>T (p.Asp875Tyr)错义变异，该变异既往未见报道，且为新发(de novo)变异(PS2)，在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。经PolyPhen-2、MutationTaster、PROVEAN等软件预测，均提示c.2623C>T (p.Asp875Tyr)变异为有害变异；同时经UCSF chimera及CASTp软件对编码蛋白3D结构进行建模及酶活性位点定位，发现该氨基酸的改变可影响编码蛋白原有的酶结合口袋空间大小，进而影响其与底物结合的能力，导致原有酶功能丧失(PP3)。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南判定为可能致病变异(PS2+PM2+PP3)。结论KAT6B基因c.2623C>T(p.Asp875Tyr)变异可能为该患儿罹患Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征的原因。

简介：摘要目的探讨1例合并外耳发育不良的先天性糖基化障碍1y型(congenital disorder of glycosylation type 1y，CDG-1y)患儿的遗传学病因。方法采用家系全外显子测序法(trio-whole exome sequencing，trio-WES)检测相关基因的变异，通过Sanger测序法对候选变异进行验证，并对其致病性进行生物信息学预测。结果患者为男性，10岁，主要表现为智力障碍、小头畸形合并先天性外耳发育不良。trio-WES检测发现患儿携带X染色体SSR4基因第4外显子c.302dupC(p.Y102Lfs*2)半合子移码变异，既往未见报道。Sanger测序在患儿父母中均未发现同样的变异，故属于新发变异(de novo)(PS2)；在主要人群基因频率数据库中均未收录(PM2)。多种软件预测结果均提示其为致病变异(PP3)。UCSF chimera软件分析提示，该变异可使SSR4蛋白空间结构严重变形，导致生物学功能的丧失(PVS1+PM1)。根据ACMG指南，判断为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论SSR4基因c.302dupC(p.Y102Lfs*2)可能为患儿罹患CDG-1y的原因。上述发现拓宽了SSR4基因的变异谱以及CDG-1y的表型谱。