肿瘤分子病理诊断科普

肿瘤分子病理诊断科普

许俊卿

兵器工业总医院  陕西 西安710065

一、肿瘤

    肿瘤（tumor）是一种复杂的疾病状态，指的是机体在各种致瘤因子的作用下，局部组织的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致该细胞克隆性异常增生，进而形成的一种异常病变。这种新生物因其多呈占位性块状突起，也被称为赘生物。

肿瘤在医学上通常被分为两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤生长缓慢，通常局限于原发部位，不具有向其他部位扩散的能力，如脂肪瘤、神经纤维瘤等。它们有包膜，呈膨胀性生长，边界清晰，与周围组织分界明显，触摸时往往有滑动感，且预后一般良好，主要可能带来局部压迫症状，而较少引发全身症状。

二、分子病理

·基因异常分析：基因异常分析是分子病理学的基石，包括基因突变、基因重排、基因扩增或缺失等检测。通过高通量测序（如NGS）、PCR扩增、荧光原位杂交（FISH）等技术，能够精确识别肿瘤或其他疾病相关的特定基因变异，为疾病的发生机制和个体化治疗方案的制定提供关键信息。

·肿瘤标志物检测：肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放或机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。分子病理学通过检测血清、组织或体液中的肿瘤标志物水平，如CA125、CEA、AFP等，辅助肿瘤的早期诊断、病情监测及疗效评估。

·分子分型与诊断：基于分子生物学的肿瘤分型超越了传统的组织形态学分类，能够更精准地反映肿瘤的生物学特性和行为。通过检测特定基因的变异、表达谱或表观遗传改变，将肿瘤细分为不同的分子亚型，为制定针对性的治疗方案提供依据。

·遗传性疾病筛查：遗传性疾病筛查是预防医学的重要组成部分，通过分子病理学手段检测特定基因或遗传变异，评估个体患病风险。这不仅有助于早期干预和治疗，还能指导优生优育，减少遗传病的发生。

·表观遗传学研究：表观遗传学是研究在不改变DNA序列的前提下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等方式影响基因表达的学科。分子病理学中的表观遗传学研究揭示了疾病发生中除基因突变外的另一重要机制，为疾病诊断和治疗提供了新的视角。

·信号通路解析：细胞内复杂的信号通路调控着细胞的生长、分化、凋亡等生命活动。分子病理学通过解析疾病相关信号通路的异常，明确疾病发生的分子机制，为开发新的治疗靶点和药物提供理论依据。

·靶向治疗靶点：基于分子病理学的发现，科学家们已识别出多种针对特定基因变异或信号通路的靶向治疗药物。这些药物能够精确作用于肿瘤或其他病变细胞，减少对正常细胞的损伤，提高治疗效果。分子病理学为靶向治疗的研发和实施提供了坚实的基础。

·精准医疗应用：精准医疗是分子病理学理念在临床实践中的集中体现，它强调根据患者的个体遗传信息、疾病特征和治疗反应，制定个性化的预防、诊断和治疗策略。分子病理学的快速发展极大地推动了精准医疗的实现，为患者带来更加精准、有效的治疗方案。

三、诊断技术

    ·基因突变检测：基因突变是肿瘤发生发展的核心机制之一。通过聚合酶链反应（PCR）、高通量测序或特定突变检测试剂盒等手段，可以精准识别肿瘤相关基因的突变状态，如EGFR、KRAS、BRCA1/2等在多种癌症中的突变。这些信息对于预测药物敏感性、制定靶向治疗方案至关重要。

·基因重排与易位：基因重排与易位是淋巴瘤等血液系统肿瘤及部分实体瘤的重要特征。通过荧光原位杂交（FISH）、染色体显带分析等技术，可以检测基因或染色体片段的异常重排与易位，如BCL-ABL融合基因在慢性髓系白血病中的发现，为疾病诊断及靶向治疗提供了明确靶点。

·原位杂交技术：原位杂交技术是一种在细胞或组织水平上直接检测特定核酸序列的方法，包括DNA原位杂交和RNA原位杂交（如FISH）。它能在不破坏细胞形态结构的基础上，精确定位基因或mRNA的表达位置，对于研究基因表达的空间分布、细胞分化及疾病进程具有重要意义。

·荧光原位杂交（FISH）：FISH是原位杂交技术的一种高级形式，通过荧光标记的探针与靶DNA或RNA序列杂交，结合显微镜观察，实现高灵敏度、高特异性的基因检测。FISH广泛应用于肿瘤染色体异常的检测，如HER2基因扩增在乳腺癌中的评估，为抗HER2靶向治疗提供依据。

·基因测序技术：基因测序技术包括一代测序（如Sanger测序）、二代测序（NGS，如Illumina平台）及三代测序等，能够全面解析基因组、转录组及表观组信息。在肿瘤诊断中，NGS技术因其高通量、低成本的优势，被广泛应用于肿瘤基因突变谱的绘制、肿瘤分型及微小残留病灶的检测。

·蛋白质组学分析：蛋白质组学是对细胞内所有蛋白质及其动态变化进行系统研究的技术。在肿瘤领域，通过质谱分析等手段，可以识别肿瘤特异性蛋白质标志物，如肿瘤相关抗原、信号传导分子等，为肿瘤的早期诊断、分期及预后评估提供新的视角。

·免疫组化检测：免疫组化是一种利用特异性抗体与组织中抗原结合的原理，通过显色系统来检测细胞内蛋白质分布和表达量的技术。在肿瘤诊断中，免疫组化常用于鉴定肿瘤类型（如乳腺癌中的ER、PR、HER2检测）、评估肿瘤增殖活性（如Ki-67指数）及检测肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况。

·高通量测序应用：高通量测序技术在肿瘤分子病理诊断中的应用日益广泛，它不仅限于基因突变检测，还扩展到全基因组、全外显子组、转录组及表观组等多组学分析。通过整合多组学数据，可以深入解析肿瘤的遗传背景、转录调控网络及表观遗传特征，为肿瘤的精准医疗提供全方位的信息支持。

肿瘤作为当今世界范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其复杂性和多样性对诊断和治疗提出了巨大挑战。随着分子生物学技术的飞速发展，肿瘤分子病理诊断作为一种新兴的诊断手段，正逐步成为肿瘤精准医疗的核心。肿瘤分子病理诊断通过多种技术手段的综合应用，它不仅深化了我们对肿瘤发生发展机制的理解，更为肿瘤的精准治疗、预后评估、疾病分型、遗传风险评估、靶向治疗匹配、耐药机制解析、个体化用药方案的制定以及科研与新药研发等方面带来了革命性的变化。随着技术的不断进步，未来肿瘤分子病理诊断将更加精准、高效，为更多患者带来希望。