信迪利单抗致免疫性肝炎的案例分析

信迪利单抗致免疫性肝炎的案例分析

康乐

上海市宝山区吴淞中心医院 上海 200940

一、病史摘要

患者，男，77岁，体重71kg。2022年5月起自觉双下肢浮肿，症状逐渐加重，当时无发热、无胸闷气促、无恶心呕吐等表现。2022年6月15日胃镜示胃体低分化腺癌，HP-。2022年6月21日行PETCT示胃肿瘤，胃周淋巴结转移可能，上纵膈右侧气管食管沟、左侧颈部及锁骨区淋巴结炎可能，两肺小结节，肝脏良性病变，双肾囊肿。2022年6月25日无明显诱因下出现发热，稍有咳嗽咳痰，无尿频尿急尿痛，无胸痛，无腹痛，新冠病毒核酸检测阴性，拟“胃恶性肿瘤”收入院。

体格检查：T37.7℃，P92次/分，R18次/分，BP105/67mmHg，KPS 80分。

既往史：高血压、房早十年余，规律服用氯沙坦钾和稳心颗粒。

二、治疗经过

入院后予静脉输注参芪扶正注射液、注射用奥美拉唑、氨基酸注射液、注射用胸腺肽和肌苷注射液，抗肿瘤免疫、抑酸护胃、营养支持、调节免疫和改善细胞代谢。2022年6月28日免疫组化结果：瘤细胞CKpan(+),CDX-2(-),Syn(-),HER2(0),PD-1(-),PD-L1(-,约10%显示膜阳性＜40%),Ki67(90%阳性),P53(5%+),MLH1(-),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(-),结合HE诊断，胃体低分化腺癌。胃镜病理示腺癌，择期行免疫治疗。2022年7月1日予信迪利单抗第一程，200mg，ivgtt, q3w。治疗后患者肝酶指标变化如图1所示。患者既往无肝病病史，肝脏CT检查示肝脏影像学正常，排除肝病、肝转移肿瘤等肝损伤相关疾病。2022年7月12日予每日一次静脉滴注注射用谷胱甘肽2400mg、异甘草酸镁注射液200mg（0.9%NS100ml）。2022年7月19日加用每日一次静脉滴注多烯磷脂酰胆碱注射液930mg（5%GS100ml）。2022年7月31日予每日一次静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg（0.9%NS100ml），注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg（5%GS250ml）。2022年8月6日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为40mg。

图1. 住院期间肝酶变化趋势

三、讨论

免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗的突破性进展之一，但因肿瘤患者普遍伴有基础状况差、免疫力低和治疗矛盾多等特点，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，在治疗过程中更易出现药品不良反应[1]。信迪利单抗是一种临床常用的肿瘤免疫检验点抑制剂，被认为是PD-1的抗体。该策略可通过阻断PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路，重塑 T淋巴细胞的识别及清除能力，进而发挥抗肿瘤作用。信迪利单抗是中国制药公司首次研制成功的，目前已经在中国获得了临床应用，主要针对肺癌、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的临床试验。这种新药的问世给晚期肿瘤病人带来了新的曙光，尤其是对于一些对常规疗法效果欠佳的病人。但是，在应用时，要注意对病人的身体状态进行监控，并对其进行合理的治疗[2]

中国医师协会呼吸医师分会在《免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议》中指出，早期识别、及时给予激素和免疫抑制治疗、多学科诊治是改善肿瘤免疫治疗发生不良反应患者预后的重要手段[3]。

目前临床上使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的乙肝患者仅占1%-6%,3类肝炎患者仅占1%-2%[4]。黄疸、发热、恶心、乏力等是免疫性肝炎的主要特征，检测结果主要有丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、总胆红素等。由于其体内的药物在体内的半衰期很长，因此在停药后，它的生物学作用并不能马上被恢复。对于其它药物的治疗，除了停止使用药物以外，还要根据副作用的轻重来决定。根据irAEs肝毒性分级，该患者出现的是3~4 级免疫性肝炎（ALT或AST＞5×ULN，总胆红素＞3×ULN），临床药师建议停止免疫治疗，并使用激素冲击治疗[6、7]。

药物监测的重点在于控制与免疫疗法有关的不良反应，并正确应用糖皮质激素。在进行免疫治疗之前，要对病人进行药物不良反应的危险性评价，同时还要对病人的肝肾、内分泌等有关的指标进行基础的检测，同时还要对病人进行 irAEs的知识培训，使病人在有任何不适的情况下能够得到及时的就医。在应用糖皮质激素的过程中，药剂师要加强对病人的用药指导，还要注意观察糖皮质激素引起的不良反应。

四、总结

加强药品不良反应监测是临床药师的重点工作之一，免疫治疗相关不良反应可终止肿瘤治疗，严重时甚至危及患者生命，药师应及时发现、鉴别、处理irAEs，减轻药品不良反应对患者造成的严重损害。

肿瘤患者通常存在病情复杂、合并用药多的情况，本例中，患者最终转向上级医院治疗，这也显现出药师处理irAEs经验不足。目前免疫治疗广泛应用，临床药师应关注PD-L1抑制剂使用中的免疫相关不良反应，做好相关知识储备、积极查阅文献和指南等，做好处理irAEs 的准备，并从每个病例中总结经验。积极与医生沟通，提供有效的irAEs管理方案，保障用药安全。

参考文献：

[1]Chae YK, Arya A, Iams W, et al. Current landscape and future of dual anti-CTLA4 and PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in cancer; lessons learned from clinical trials with melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Immunother Cancer. 2018;6(1):39. Published 2018 May 16.

[2]immune-related adverseevents，irAEs）。（Yang J, He X, Lv Q, Jing J, Shi H. Management of Adverse Events in Cancer Patients Treated With PD-1/PD-L1 Blockade: Focus on Asian Populations[J]. Front Pharmacol. 2019;10:726. Published 2019 Jul 2.

[3]中国医师协会呼吸医师分会, 免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(24):1811-1832.

[4]Holstead R, Kartolo A, Baetz T. Emergency Department Utilization for Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Retrospective Analysis of Identification and Outcomes for Those Presenting for Immune-Related Adverse Events[J]. Curr Oncol. 2020;28(1):52-59. Published 2020 Dec 2.基金项目：上海市宝山区卫生健康委优青（育才）计划项目（BSWSYC-2023-10）