五味子及其相关化合物对复杂网络调控下糖尿病患者性勃起障碍的影响分析

五味子及其相关化合物对复杂网络调控下糖尿病患者性勃起障碍的影响分析

1王涛2李岳3许继文（通讯作者）

黑龙江省中医药科学院 黑龙江 哈尔滨 150036

2黑龙江省中医药科学院 黑龙江 哈尔滨 150036

3黑龙江中医药大学 黑龙江 哈尔滨 150040

摘要：随着糖尿病的发病趋于年轻化，糖尿病性勃起功能障碍，现代医家多采用辨证论治，分型组方，运用单味药、药对、中药提取物、经方验方、中成药进行个体化治疗。糖尿病性勃起功能障碍是糖尿病最常见的并发症之一。然而,目前的治疗方法没有令人满意的效果。简要地总结了糖尿病性勃起功能障碍的病理生理机制,并回顾了已发表的中医五味子治疗糖尿病性勃起功能障碍的临床试验，总结中医的治疗潜力及其发挥保护作用的机制。

关键词：五味子；糖尿病；勃起功能障碍  

五味子 Schisandra chinensis（Turcz.） Baill 为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，最早记录于《神农本草经》，作为上乘药物已有 2000多年的药用历史，具有多种药用功效。以往研究中学界普遍认为木脂素类成分是其主要药效物质，但随着各学科交叉加速融合，发现五味子中多糖成分亦有很强的生物活性。《唐本草》中记载五味子补益五脏，系治疗糖尿病之上品，现代研究已证实五味子多糖能够起到抗糖尿病作用，并受到学界的广泛关注。勃起功能障碍是糖尿病的继发并发症之一,影响37%的男性糖尿病患者。中药在治疗动脉粥样硬化和内皮功能多种信号途径,中药抗 ED 应用的主要局限是缺乏大规模、多中心、随机、对照的临床试验,其潜在的药物机制也需要进一步研究。

一、糖尿病性勃起功能障碍

糖尿病性勃起功能障碍的发展是一个复杂的、多因素的过程。这个过程似乎受到多种生理和心理因素的影响。这些生理因素包括内皮功能障碍、氧化应激以及血管的成因。

1、内皮功能障碍。内皮功能障碍的定义是血管内皮在血管扩张或血管内平衡方面起着辅助正常作用的失败,而血管内皮在血管内的内平衡被认为是 ED 的重要组成部分。糖尿病影响内皮功能的多个方面,包括内皮细胞间连接受损(CES),减少一氧化氮(NO)的生物利用度,以及改变在氯化碳中的高级糖基化最终产物的生产。众所周知,血管内皮是人体的自我平衡组织,调节血管张力和结构。然而,高血糖可通过降低调节血管内皮-鱼鳞素,引起血管通透性的显著增加。反过来,海绵窦动脉和海绵动脉血管内皮的高渗透性可促进氧化性低密度脂蛋白(OX-LDL)的产生,从而诱导 ED。另一个重要的机制是通过内皮细胞 NO 的作用介导。生理勃起功能需要各种细胞类型。首先,一氧化氮(NO)是由体细胞细胞生成的,勃起反应是由自主扩张神经纤维的一氧化氮的初始释放而引起的。然后,不刺激平滑肌产生循环鸟苷一磷酸酯(CGMP),它能扩张体海绵体的血管平滑肌,从而促进血液供应进入阴茎海绵窦,导致勃起。

2、血管病。糖尿病血管病在糖尿病的病理生理学中起着重要作用。勃起过程需要血流进入海绵体和海绵体空间。在糖尿病患者中发现的动脉粥样硬化和斑块的形成可能会导致大血管阻塞。此外,增加海绵体平滑肌结缔组织的合成也会引起外周血管疾病,从而导致神经缺血和损伤。糖尿病血管病的机制与内皮功能障碍有关,因为年龄积累导致血管增厚和动脉粥样硬化。

3、氧化应力。高血糖很容易引发氧化应激,这导致活性氧种类(ROS)的积累,因为在糖尿病患者中抗氧化剂的水平降低。此外,线粒体呼吸链泄漏、NOS 和黄氨酸氧化酶活性升高都增加了 ROS 水平。反过来,ROS 会影响硝化能神经元和内皮细胞,也会通过多种信号途径改变 NOS 的表达和活性。增加 ROS 可加速衰老和脂质过氧化的形成。反过来,年龄也能使介导血管损伤和损害糖尿病大鼠海绵体平滑肌松弛的粘附分子上升。年龄已被证明会产生ROS,并使其失去活性,从而损害内皮细胞的功能和硝化松弛。年龄反过来,通过破坏线粒体电子传递链和提高 NADPH 氧化酶活性,诱导 ROS 生成。ROS 水平的增加,特别是羟基自由基或过氧亚硝酸盐的增加,造成细胞损伤和死亡。氧化应激能刺激葡萄糖代谢产物的积累。

二、中药对 DES 的临床疗效评价

在中国历史上长期以来,中医一直被用于有效治疗糖尿病及相关并发症,副作用很少。布阳黄乌汤是传统中药配方,含有中药成分。在 BYDH 治疗的患者中,睾丸激素浓度较高,雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的表达水平较低。益生活血汤由中药组成，并被广泛应用于改善长者的精液品质。一个随机对照试验表明,YHXD 可以通过降低血清内皮素 1(EE1)水平和增加 NO 水平,显著改善糖尿病患者的勃起功能,这与氧化应激抑制有关。益气阳阴活血汤由中药组成。一项临床研究表明,Yqyyhxd 通过提高血清睾丸激素水平,降低黄体生成激素(LH)和雌二醇(E2)水平,可以改善 II 型糖尿病患者的勃起功能障碍。

福坊宣祖胶囊是另一种中药治疗方法,由四种中药组成，一项临床研究表明宣胆胶囊能改善糖尿病患者的勃起功能。紫阴庄阳胶囊提取自 12 种中药，一项研究表明,紫阴壮阳胶囊与西地那非具有明显的协同增效作用,可以缓解 DES,提高患者的性自信心和生活质量。从 12 种中草药中提取出千里香通胶囊，在一个随机对照临床试验中,在三个月的治疗后,用千列舒通胶囊联合 α-脂肪酸,与单纯治疗的糖尿病患者相比,它能显著改善糖尿病患者的勃起功能。优贵丸是一种 10 成分的中药疗法,也是众所周知的中医药治疗阳睾的作用。随着研究的发展,它也被用于有效治疗性功能障碍，优贵丸通过提高睾丸激素来提高勃起功能。

三、五味子抗糖尿病作用相关机制

1、降低氧化应激水平。目前为止，糖尿病的发病机制尚不明确，但其发生过程中常伴随着内环境代谢紊乱，其中氧化应激水平的提高与糖尿病密切相关。 分离出一种水溶性五味子均一多糖（SSPW1），并对其在2 型糖尿病大鼠体内的抗氧化和抗糖尿病作用进行了研究，结果表明，SSPW1 通过增加糖尿病大鼠体内谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性并降低肝脏组织中的丙二醛（MDA）水平起到降血糖作用。

2、调节葡萄糖转运体表达。葡萄糖转运体（GLUT-4）在葡萄糖的摄取和转运中起着至关重要的作用。使用 BRL 细胞建立胰岛素抵抗模型研究低重量分子多糖 SCPP11的降血糖机制。结果表明，SCPP11 通过上调胰岛素和 5ʹ- 单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路（例如胰岛素）中关键酶的 mRNA 水平来调节 GLUT-4 mRNA 和蛋白表达，例如 ：受体底物 1（IRS-1）、磷酸肌醇 3 激酶（PL3K）和蛋白激酶 B（Akt）。此外，SCPP11 通过调节 AMPKα 和过氧化物酶体增殖物激活的受体 γ（PPAR-γ）mRNA 水平并减轻胰岛素抵抗改善葡萄糖消耗。

3、调节糖代谢及胰岛素抵抗。脂联素和抵抗素分别是由脂肪细胞分泌的胶原样血浆蛋白和多肽类激素，两者皆参与调节糖代谢和胰岛素抵抗治疗糖尿病。马育轩等 [4]将粗制五味子多糖应用于高脂饮食联合 STZ 诱导的糖尿病大鼠模型。研究结果表明五味子粗多糖对大鼠血清中的脂联素水平有促进作用，同时降低抵抗素含量，减轻大鼠糖尿病样作用。

DED 的发病机制比 ED 更为复杂，其发病涉及多种危险因素。因此，多靶点治疗可能比单一靶点治疗DED 更有效。然而，最近的临床研究表明，化学药物并不具有理想的治疗效果。因此，中医药在 DED 治疗中的应用正成为一个新的趋势。根据前人的研究，中药具有多种药理作用和生理作用，包括抗氧化、抗凋亡、抗动脉粥样硬化和挽救内皮功能。然而，在已发表的研究中也存在一些局限性。首先，在大多数临床研究中样本量太小。目前缺乏大规模、多中心、随机、对照的临床试验来治疗 DED。其次，一些发现仍有待通过临床研究进行验证，尽管迄今为止进行的临床试验已证实临床症状有所改善，但其潜在机制仍不明确。

参考文献：

［1］陈思婷，徐新，彭党委．糖尿病心血管因素与勃起功能障碍的关系［J］． 安徽医科大学学报，2020，52( 7) : 1041-1045．

［2］刘黎明，张爱平，冀小卫．糖尿病性勃起功能障碍发病机制的研究分析［J］． 中华男科学杂志，2021，21( 5) : 447-457．

［3］杜兴旭,乔子敬,杨硕.糖尿病勃起功能障碍中医发病机制及作用[J].吉林大学学报(医学版),2020,46(1):50-55.．

［4］卯银辉，魏志涛，王明星. 糖尿病性勃起功能障碍的中医证型探讨及实验研究 [J]. 中国性科学，2020，32（7）：125-129.

黑龙江省卫生健康委科研课题 2021121020019