肝内胆管癌的局部治疗

肝内胆管癌的局部治疗

许婉柔  孙红花（通讯作者）

延边大学附属医院  吉林延吉  136200

摘要：肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma ,ICC）是第二常见的原发性肝癌，该疾病预后较差且近年来发病率持续升高，在大多数患者中仍然是致命的恶性肿瘤。ICC是罕见的高侵袭性恶性肿瘤，根治性手术切除被认为是首选治疗。对于局部不可切除或晚期转移患者，系统治疗可能会延迟进展，但存活率仍旧较低。近年来，随着医学科研的进步，在ICC的诊断和治疗方面取得了进展，晚期和转移性肿瘤患者的治疗有了更多的选择。本文现就ICC的局部治疗进行综述。

关键词：肝内胆管癌 局部治疗

ICC是一种几乎普遍致命的恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%～15%，约占胆管癌的20%；由于其隐匿的临床过程、缺乏肿瘤标志物、难以进入的解剖位置以及高度促结缔组织增生和少细胞的特性，早期诊断非常罕见，因此，只有20%-30%的患者可以通过手术完全切除肿瘤，即使在根治性手术切除后，5年OS率仍约为20%-35%[1]。而在其他病例中，全身化疗通常是一线治疗选择。随着近年来医学科研的进步，介入治疗和放射治疗等在内的局部治疗对ICC 患者的疗效又有了重要的提升。

一、流行病学

与西方国家较低的发病率相比，ICC的发病率在东南亚国家和中国最高。令人担忧的是，在过去40年里，ICC的发病率在大多数国家都有所上升，而且与地理差异及特定区域的危险因素直接相关，也可能存在遗传易感性，但相关信息非常有限[2]。ICC的诊断高峰年龄为70-80岁，男性患病率约为50%，虽然ICC在男性和老年患者中更普遍，但女性和年轻患者正在经历最近的发病率上升[3]。ICC已成为威胁人类健康的重要疾病之一。

二.局部治疗

对于不可切除ICC患者可采用局部介入治疗的方法，包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞（TARE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、消融等。

1、TACE及TARE

经动脉栓塞疗法利用肝脏的双重血液供应，其中肝肿瘤几乎全部血液供应来自肝动脉系统，而肝实质来自门静脉和肝动脉系统。因此，将任何颗粒物质注入肿瘤的肝动脉中会导致肿瘤的积累明显高于正常实质，从而优化抗肿瘤作用，并最大限度地减少肝和全身毒性。用于治疗胆管癌的经动脉栓塞疗法包括TACE和TARE。

TACE已被用于包括ICC在内的多种肝脏恶性肿瘤的治疗。虽然TACE是一种非治愈性治疗，但对于不适合手术切除的患者，作为手术后的辅助治疗，或初始治疗后疾病进展的患者，TACE是一种局部区域肿瘤控制的选择。TACE可以分为cTACE和DEB-TACE。虽然在选择使用的药物方面存在明显的异质性，但使用TACE与顺铂、阿霉素以及伊立替康等这些药物组合的研究报告了客观缓解率从10%到50%不等[4]。在一项研究中，接受DEB-TACE的病人中位总生存期（Overall survival，OS）为17.5个月，术后并发症发生率为26.2％，但是其中6.0％均是微小的并发症[5]。在最近一项比较使用伊立替康的DEB-TACE联合GC方案治疗与单独使用GC方案治疗的随机试验中，联合治疗组显著改善了无进展生存期（Progression free survival，PFS）和OS[5]。一项前瞻性研究表明，装载伊立替康的DEB-TACE治疗的ORR和PFS均高于cTACE, 术后副作用的发生率相对较低，均没有发生重大不良事件[6]。另一项研究也得出与cTACE相比DEB-TACE显著改善了OS，并具有良好的耐受性，而术后并发症发生率无显著差异[7]。

TARE需要经动脉输送与钇-90（Y90）结合的放射性玻璃或树脂颗粒，不仅可以阻断肿瘤血供，同时发射的β射线也近距离的引起永久性DNA损伤，导致肿瘤细胞的坏死和凋亡。近10年来，Y90已成为不可切除ICC的一种日益流行的局部治疗方法。回顾性研究报告了1-3次治疗后的结局，ORR为6%-50%，从诊断到生存的中位时间长达29个月[8]。事实上，当选择最佳患者时，TARE可使患者降期至手术切除，3年生存率可达60%;然而，切除通常需要大范围肝切除和血管重建，这可导致接近40%的围手术期发病率和25%的术后死亡率[9]。

2、HAIC

HAIC是将化疗药物通过动脉循环将化疗药物直接输送到肝脏中，实现对肿瘤细胞的灭杀效果，因病灶局部药物浓度高出几十甚至上百倍，因此其杀伤力更强，对全身毒副作用更小。一项回顾性研究比较TACE和HAIC治疗后不可切除的ICC患者的生存差异，结果示HAIC组患者的OS时间明显长于TACE组的患者[10]。Cercek等人报道了一项研究，该研究评估了接受HAIC和吉西他滨联合奥沙利铂同时治疗的不可切除ICC患者；HAIC使患者达到84%的疾病控制率,58%达到部分缓解，11%转为切除术；在主要终点方面，HAIC产生了11.8个月的中位PFS, 6个月PFS率为84%，中位OS为25个月

[11]。基于以上结果，HAIC是一种可行且有效的治疗方案。

3、热消融术

热消融术用于治疗在一定大小和数量阈值范围内的各种器官的原发性和继发性肝癌。消融方式包括射频消融、微波消融和冷冻消融。虽然热消融术已被证明对不同器官中各种肿瘤类型具有很高的治愈潜力，但对于胆管癌的文献不太可靠，因为小尺寸的孤立或低焦点ICC相对罕见。一项系统回顾和荟萃分析报告称，1年总生存率为82.4%，3年为42.1%，5年时为28.5%，主要并发症率为5.7%；1、3、5年肿瘤局部进展率分别为79.3%、59.5%、58.2%；肿瘤大小>3厘米、肿瘤数量增加、高龄和肝硬化的存在与生存期缩短有关[12]。一项比较复发性ICC切除术和消融术后结局的研究[12]，建议对<3cm的复发病灶行热消融治疗，对>3cm的病灶行再次手术切除。热消融的潜在优势是能够保留更多正常肝实质，考虑到发生其他远处肝内转移的可能性很高，通过保留最大限度的肝实质，后续病变可能有更多的治疗选择，这可能带来长期获益。

4、放疗

放疗是通过高能量的放射线或者粒子束来杀伤肿瘤细胞。放疗是局部、非转移性疾病的一种选择，特别是对于无法进行手术切除的患者，或者对于有疾病相关症状的转移性患者。虽然放疗不包括在ICC的治疗指南中，但在大型倾向匹配人群研究中，与单纯化疗相比，放疗已被证明可以提高不可切除的ICC的生存率，并降低死亡率。一项回顾性研究显示高剂量放疗改善了不可手术ICC的局部控制率和OS，其远期生存率优于手术切除[13]。由于局部毒性，常规放疗具有挑战性，随着立体定向放疗（SABR）的出现，可以减少对周围内脏的损害。已发表的研究主要局限于回顾性病例系列，尽管有证据表明在不能手术的患者中，SABR可以作为标准手术切除ICC之前的降期治疗方式，迫切需要评估SABR的高质量前瞻性试验。

三.小结

ICC仍然是一种罕见但具有攻击性且几乎普遍致命的恶性肿瘤，发病率正在上升。在ICC的患者中局部治疗的进步正在越来越多地被使用，并使经过最佳选择的患者获得了令人鼓舞的结局，但未来仍需努力开发更有效的治疗方法，以进一步改善ICC患者的结局。

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