多巴胺受体激动剂构建精神分裂症动物模型实验

多巴胺受体激动剂构建精神分裂症动物模型实验

蔡政忠1，郑凤颦2＊，Chengchung Tsai3

（1.佛山大学生命科学与工程学院畜牧兽医专业，广东 佛山，528231；

2.成都中医药大学医学与生命科学学院临床医学系，中国 四川 成都，610000；

3.Krirk University, Bangkok Thailand, 10220）

摘要：本文先从精神分裂症动物模型的构建，探索处在病毒环境期间的胎儿神经发育中途干预技术是否会诱导精分动物的先天养成。在动物成长过程中，选择多巴胺受体激动剂刻意培养出精分动物的后天发育机理。研究发现精分动物普遍存在前脉冲抑制（PPI）受损，同时苯丙胺类药物安非他明可引起多巴胺受体功能改变，进而加重实验对象的精分行为。

关键词：多巴胺受体激动剂；精神分裂症；动物实验；前脉冲抑制；PPI

1诱导精神分裂症动物模型的理论基础

经人工刻意诱导精神分裂症动物模型可分为神经发育中途干预、药物诱导、转基因模型等三种作法。根据精神分裂症经典精神发育假说以及精神发育二次打击假说，孕妇在妊娠早期、婴幼儿时期遭受到病毒感染可能会破坏正常动物中枢神经元发育毁损。这些动物会在发育过程出现精神分裂症行为学及神经生物学特征，笔者实验室对动物精神分裂症的神经发育模型是利用对环境的操控，动物在母胎怀孕期间刻意给药进而干扰胎儿中枢神经系统发育，甚至使中枢神经系统产生对日后不良环境刺激的易感性，例如哺乳类动物在成长过程表现出PPI缺陷、肾上腺皮质酮血浆水平升高，以及海马糖皮质激素受体水平降低。

根据精神分裂症的发育养成模型的给药种类又可细分为甲基氧化偶合氮甲醇模型及胎儿母体产前免疫刺激模型二种，其中后者PIC模型包括病毒暴露在人类各种病毒环境，在动物动物实验过程中刻意注射病毒模拟颗粒或细菌内毒素，均会诱导孕产期哺乳类动物母体出现行为异常，怀孕期间可以注射病毒模拟颗粒，也可以引起类似精神分裂症的行为。婴幼儿在发育过程期间会出现感觉运动门控缺陷，在成年期会出现潜在抑制障碍。透过神经影像学发现海马回和前额叶皮层的形态与功能均出现改变。因此笔者预估未来疫情后的20年内，需要高度重视疫情期间怀孕生产，及后疫情时代病毒变异毒株，所导致大规模新生人口出现一系列精神心理疾病。

2多巴胺受体激动剂构建精神分裂症动物模型

目前用于构建精神分裂症药理学诱导模型的药物主导有多巴胺受体激动剂的药物模型原理是依据多巴胺能假说，该假说认为精神分裂症患者存在多巴胺的功能异常，中脑边缘系统（VTA区）多巴胺能神经元过度活跃是造成精神分裂症出现妄想幻觉等阳性症状，如果前额叶皮层的多巴胺的系统激活不足，也是造成精神分裂症阴性症状的病理基础表现。精神活性物质苯丙胺与可卡因，均可引起神经元突触多巴胺能水平增高，可增加精神分裂症患者精神病症状的发作。其中苯丙胺类药物安非他明可引起多巴胺能释放增加和神经元突触多巴胺增加，健康志愿者服用安非他明的实验表现，口服大量安非他明会导致急性精神疾病，如果口服低剂量安非他明只有在持续反复服用时，才会出现妄想等精神病性症状。

在动物实验时发现，给啮齿类动物进行多巴胺能兴奋剂安非他明腹腔注射给药持续一周以上，可以用导出动物的刻板行为，例如运动，过度嗅觉以及咀嚼等精神分裂症阳性症状。值得一提的是PPI受损，一直是啮齿类动物与灵长类动物精神分裂症的共同临床表现。一旦多巴胺能兴奋剂延长给药时间越长，PPI受损与动物刻板行为出现频率与持续时间也会增加。

3前脉冲抑制（PPI）与精神分裂症

自从上世纪50年代开始就有研究发现，精神分裂症患者可能存在注意力以及信息处理方面功能缺失，而Mc Ghie等人研究发现精神分裂症患者内部检测功能及门控机制可能存在异常，机体中枢性抑制功能出现异常很可能是精神分裂症发病机制之一，即精神分裂症患者对外界感觉刺激信息无法进行有效调节，造成进入机体意识层面的信息量过大，导致机体无法负荷与认知过程出现异常。精神分裂症患者感觉运动门控机制功能缺失，而感觉运动门控机制是正常机体中枢神经系统所具有的一种能够过滤和筛选无关信息，同时抑制这些无关信息所引起的一种行为能力，从而保证中枢神经系统可以对有意义的感觉信息进行深度编码，使得机体能够对外界刺激做出正确的反应。刺激前脉冲抑制（prepulse inhibition,PPI）是机体感觉运动门控的一个量化指标，是指当刺激（包括声音、触觉等刺激）在达到一定强度后会引发机体惊跳反射，但如果在该强刺激前的30～500ms给予一个弱刺激（又名前脉冲刺激），弱刺激本身不足以引出惊跳反射，但却可以降低强刺激引发的惊跳反射的幅度，这种抑制效应被称为前脉冲抑制（PPI）。

Swerdlow 等人经过深入的研究发现PPI可能是由复杂神经环路调节，主要涉及脑区有：大脑边缘皮质、腹侧纹状体、腹侧苍白球、脚桥被盖区，这一神经通路简称为“CSPP 环路”。解剖学研究发现大脑边缘皮质系统主要由海马、内侧前额叶皮质、杏仁核等组成，研究发现短期记忆中心的海马体对PPI调节可能是通过M型乙酰胆碱（ACh）受体进行，在海马不同部位注入胆碱能受体激动剂都可能降低抑制效应的PPI水平，而与海马对PPI调节相异在于，内侧前额叶皮质、杏仁核对PPI的调节并不是依赖胆碱能受体进行。根据相关研究显示内侧前额叶皮质、杏仁核对PPI的调节作用很可能都是通过多巴胺介导进行，当多巴胺含量增加时，可能会导致PPI水平下降。腹侧纹状体在CSPP环路中起到枢纽作用，其中成瘾中枢的伏隔核是腹侧纹状体中重要组成部分，对感觉运动门控过程的神经递质传递起到重要调节作用。一些学者认为伏隔核不仅接受来自中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元投射，而且也接受CSPP环路中边缘皮质的神经调节，并且可能会向伏隔核下游的腹侧苍白球、脚桥被盖核发出GABA（γ－氨基丁酸）能神经元投射，从而对PPI进行调节。研究发现腹侧苍白球内GABA增多时，PPI水平会升高，但是脚桥被盖区内 GABA 增多会降低 PPI的水平。

越来越多研究发现精神分裂症患者存在PPI缺陷，而PPI很可能是精神分裂症重要的内表型，PPI与精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知功能障碍等存在一定程度的相关性。一些研究表明，精神分裂症患者存在PPI异常，并且与患者的认知功能异常存在很强的相关性。PPI缺陷虽然可能是精神分裂症的核心特征，迄今为止，动物实验的绝大部分研究均未发现抗精神病药物对PPI水平会产生影响的相关研究报道，有些抗精神病药物尤其是非典型抗精神病药物可能会改善患者的PPI缺陷，例如氯氮平对慢性精神分裂症患者的PPI可能具有一定的改善作用，但更多的研究表明抗精神病药物对PPI的影响程度很小。有部分研究显示，男性患者PPI水平可能高于女性患者，因此在研究精神分裂症患者PPI变化时，需要考虑性别因素。对双相情感障碍患者研究发现均表现出PPI缺失情况。

4苯丙胺类药物诱导多巴胺受体功能改变

苯丙胺类药物安非他明可引起多巴胺能释放增加和神经元突触多巴胺增加，健康志愿者服用安非他明的实验表现，口服大量安非他明会导致急性精神疾病，如果口服低剂量安非他明只有在持续反复服用时，才会出现妄想等精神病性症状。笔者认为，无论是啮齿类动物与临床类动物，这些异常行为可能与多巴胺D3受体功能抑制，伏隔核中多巴胺传递路径发生改变，D2受体二聚体增加有关。

D3受体集中于端脑伏隔核、间脑海马，Heidbreder提出假说认为D3受体可能与食药物依赖和成瘾行为有关，与其他多巴胺受体相比，服用选择性D3受体拮抗药可预防尼古丁成瘾，在大鼠试验中也能遏制对蔗糖与进食的食欲。D2受体集中于端脑额叶、基底节区的纹状体，该区与进食、偏食、贪食、暴食等饮食行为与D2受体有关，特别是在寻求奖赏、预测、期待、动机等方面会转移到对食物的兴趣。

综上所述，精神活性物质苯丙胺造成PPI受损与动物刻板行为的出现通常被用来作为建立动物精神分裂症阳性症状的建模标准，同时也表现出该种模型模拟精神分裂症认知状态与精神分裂症阴性症状的表达能力较差。

参考文献：

[1]蔡政忠. 双向障碍患者神经递质与分子影像学临床病例比较研究[J]. 临床医学进展, 2021, 11(12): 5933-5946.