黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

李果  高瑾

武汉市普仁医院，湖北武汉，430081

摘要：心肌缺血再灌注损伤是急性心肌梗死等缺血性心肌病的常见并发症，严重影响了再灌注治疗后患者的心功能恢复和预后，增加了临床治疗难度和社会经济负担。目前关于心肌缺血再灌注损伤的治疗包括缺血预处理、缺血后处理、远端缺血后处理及药物治疗。黄酮类化合物作为一类疗效显著的中药活性成分，因其良好的抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性在心肌缺血再灌注损伤的药物治疗中占有重要地位。本文就黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展予以归纳，分析其发挥保护作用的具体机制，并对黄酮类化合物在缺血性心肌病中的临床应用价值进行展望。

关键词：黄酮类化合物、心肌缺血再灌注损伤、氧化应激、抗凋亡

我国是世界上心血管病防治形势最严峻的国家之一，我国心血管病呈现出高发病率、高死亡率、年轻化的趋势，其中以缺血性心肌病尤为突出[1]。得益于胸痛中心的建立，急性心肌梗死患者早期获得经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或溶栓治疗的机会明显增加,显著降低了心肌梗死患者的死亡率、减少了心肌梗死面积、提高了左室的收缩功能，但是术后带来的再灌注损伤（MIRI）反而降低了心肌再灌注的疗效，这是目前亟待解决的难题。

1.黄酮类化合物的定义、结构及分类

黄酮类化合物是一种重要的中药活性成分，属于植物次生代谢产物，广泛存在于多种能进行光合作用的植物中。黄酮类化合物以C6-C3-C6为基本骨架，即由2个含酚羟基的苯环通过中央3个碳原子相互连接形成的一种多酚类抗氧化物，根据中央三碳链的氧化程度、苯环连接位点、三碳链是否闭合等构象特征把黄酮类化合物归为：黄酮类、二氢黄酮类、异黄酮类、黄酮醇类、查尔酮类、花青素类、橙酮类、双黄酮类以及黄烷醇类等类型，不同化学结构的黄酮类化合物也具有各自不同的生物活性[2]。

2.黄酮类化合物与心血管疾病

1.黄酮类化合物对血压的调节作用  黄酮类化合物可通过阻止内皮素的合成、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、防止血管内皮过度增殖、增加一氧化氮的合成等途径来控制血压水平。

2.黄酮类化合物抗动脉粥样硬化作用 黄酮类化合物能通过促进高密度脂蛋白合成、提高脂质分解代谢速率、抑制脂质吸收、降低胆固醇的合成等方式发挥抗动脉粥样硬化的作用。

3.黄酮类化合物抗心肌缺血作用 黄酮类化合物具有抵抗氧化应激、抑制血小板聚集、改善冠脉循环、调控缺血相关信号转导通路的生物活性，从而发挥抗心肌缺血的作用。

4.黄酮类化合物抗心律失常作用 黄酮类化合物可拮抗细胞外钙离子内流，并维持应激状态下心肌细胞膜钠钾离子通道通透性的稳定从而发挥抗心律失常作用[28-29]。

5.黄酮类化合物改善心室重构的作用 黄酮类化合物可通过抑制ASK1-JNK/p38信号通路改善自发性高血压引起的左心室重构。Dai等证实黄芩苷能减轻心肌病理改变、缓解内质网应激、抑制心肌细胞凋亡，从而逆转左心室重构[31]。

3.黄酮类化合物与心肌缺血再灌注损伤

黄酮类化合物的多种生物活性与心肌缺血再灌注损伤的发病机制密切相关，均可作为有效防治心肌缺血再灌注损伤的切入点，国内外许多研究证实黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤发挥较好的保护作用。在部分研究发现，用富含黄酮类化合物花青素的食物饲养大鼠，能明显提高其心脏对缺血再灌注损伤的耐受力，明显减少了缺血后心肌梗死的面积，并可能与花青素上调心脏抗氧化防御能力有关。黄酮类化合物被证实通过多种机制缓解心肌缺血再灌注损伤的严重程度，其具体作用有抗氧化应激、抗炎、抗细胞凋亡、抗血小板聚集、维持线粒体功能、减轻钙超载、改善血管内皮功能等[3]。在心肌缺血再灌注损伤的治疗中，以黄酮类化合物具有减轻钙超载的生物活性，不仅能减轻钙离子内流，还能抑制钙离子内源性释放。桑黄素是从桑科植物中萃取的一种黄酮类化合物，研究发现，桑黄素预处理能缓解心肌缺血再灌注过程中钙超载，减少钙超载诱导的mPTP开放，进而抑制线粒体凋亡途径的激活，发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用。Zhu等[59]实验中观察到，黄酮类化合物木犀草素可通过减弱p38通路对p-PLB的抑制作用，上调SERCA2a活性，来抑制钙超载的发生，从而促进再灌注后心肌收缩功能的恢复，产生对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。

结构完整的内皮细胞能保持血管张力，维持血压稳定，同时能抑制炎症细胞和血小板的黏附，减轻炎症应激及血栓形成，是心肌组织发挥生理功能的重要结构基础[60]。血管内皮细胞受损是高血压、冠状动脉粥样硬化及心肌缺血再灌注损伤一系列疾病的重要发生机制，是关键的防治靶点。心肌缺血再灌注发生时，由于血流受阻、组织缺氧、能量供应不足、酸中毒等因素影响，血管内皮结构破坏，内皮细胞功能受损，这会引起内皮屏障功能减弱，炎症细胞大量浸润，炎症反应加重，还会导致血管舒缩功能障碍、血小板黏附聚集增多，引起微循环障碍，甚至出现无复流现象。黄酮类化合物具有较好的血管内皮保护作用，能减轻内皮细胞凋亡，维持内皮细胞生理功能，进而发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用。尹佳等证实，广枣叶总黄酮能促进NO的合成改善内皮细胞功能，缓解血管内皮舒缩功能障碍，减轻心肌缺血缺氧程度，从而减轻心肌缺血再灌注损伤的严重程度。黄酮类化合物还能通过维持线粒体稳定、清除氧自由基、抑制炎症反应等多种机制缓解缺血再灌注引起的内皮细胞损伤，维持血管内皮结构和张力，减轻心肌缺血再灌注损伤的程度。

此外，黄酮类化合物还被证实可以通过调节PI3K/Akt、TLR4/NF-kB、AMPK/SIRT1/PGC-1α等多种信号通路抑制氧化应激，缓解细胞凋亡，促进再灌注后心功能恢复，起到抗心肌缺血再灌注损伤的作用。

4.黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤中治疗前景的展望

心肌缺血再灌注损伤是一个异常复杂的病理生理过程，发病机制尚未完全明确，但鉴于其带来的严重危害，如何有效防治心肌缺血再灌注损伤已成为亟待解决的难题。黄酮类化合物可通过抗氧化应激、抗炎、抗细胞凋亡、抗血小板聚集、维持线粒体功能、减轻钙超载、改善血管内皮功能等多种途径发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，因而在心肌缺血再灌注损伤的防治中具有很好的应用前景[4]。但黄酮类化合物虽然资源丰富，却难以制备易于人体吸收的稳定化学结构。目前关于黄酮类化合物在心肌缺血再灌注损伤中的研究也多局限于细胞和动物水平，尚未开展大规模临床试验，治疗价值及不良反应有待进一步研究证实。相信随着心肌缺血再灌注损伤防治研究的深入及黄酮类化合物制备工艺的进步，将会为心肌缺血再灌注损伤的临床治疗和新药研发提供新的思路。

参考文献

[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,陈伟伟.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志,2019,34(03):209-220.

[2]《中国胸痛中心质控报告（2019）》概要[J].中国介入心脏病学杂志,2020,28(08):421-424.

[3]张华,简洁.类黄酮抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制[J].华夏医学,2018,31(06):168-172.

[4]周宗宝,王红,叶晓川,胡春玲.黄酮类化合物的结构修饰及生物活性研究进展[J].医药导报,2017,36(02):181-185.