冻干机验证与血液制品质量

冻干机验证与血液制品质量

郭金波    赵朋朋

山东泰邦生物制品有限公司，山东泰安，271000

摘 要：本次探究的目的是考察冻干机在血浆产品品质监控方面的运用以及重要性，探讨冷冻干燥法在血液制品中的使用情况。本文探讨了在血液制品品质监控中遭遇的难题以及冻干机验证在保障产品质量方面所扮演的决定性角色。研究议题包括了冻干机验证的根本法则、血液制品的品质控制方略、冻干机验证的主要技术步骤以及确认过程和实例剖析。探究手段涵盖规章解读、过程改善、变量调整及实例分析。研究发现精确的冻干机审查程序对于确保血液制品的品质与安全性极为关键。此项研究为血浆产品制造商呈现了一整套综合的品质控制体系及冻干机验证指南对于增进行业内的品质控制标准发挥着关键作用。

关键词：冻干机验证；血液制品；质量管理；关键质量属性；过程验证

引言

冷冻干燥法由于在维持生物产品的活性与持久性上的显著优势已在血浆产品行业获得了普遍的运用。然而，血浆产品的品质监管遭遇了众多考验，包括严格的法律规定和巨大的风险因素。冷冻干燥器作为核心仪器其验证过程对于保障产品品质极为关键。本篇论文将深入剖析冻干机验证的根本法则、技术步骤以及其在血液制品品质控制方面的运用，目的在于为相关行业提供合理的确认技巧和方案。

1冻干机验证的基本原则

1.1 验证的法规要求与行业标准

 在药品生产领域，冻干机验证必须遵循严格的法规要求和行业标准。这些标准通常由国家药品监督管理局或国际药品监管机构制定，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）。它们规定了从设备设计、制造到安装、调试的全过程的合规性要求。例如，FDA的21 CFR Part 11规定了电子记录和电子签名的合规性标准，确保冻干过程的数据完整性和可靠性。此外，国际药品生产质量管理规范（GMP）也对设备的验证提出了具体要求，包括设备的设计应符合预期用途，以及设备在生产过程中的稳定性和重现性。

1.2 验证的类型：设计确认、安装验证、运行验证与性能验证

在药品生产设备的生命周期中，设计确认（Design Qualification, DQ）是起始步骤，它涉及对设备设计和预期用途的评估，确保设备在概念阶段就符合生产需求和法规要求。随后，安装确认（Installation Qualification, IQ）确保设备正确安装并准备进行后续操作。运行确认（Operational Qualification, OQ）则验证设备在正常操作条件下的一致性和稳定性。最后，性能确认（Performance Qualification, PQ）通过模拟实际生产过程来确认设备能够持续生产出符合关键质量属性要求的产品。例如，在血液制品的冻干过程中，性能验证可能包括对冻干曲线、温度均匀性和干燥速率的测试，以确保最终产品在复水后的活性和稳定性。

1.3 验证过程中的关键质量属性（CQA）与关键过程参数（CPP）

在血液制品的冻干过程中，关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQA）是决定产品功效、安全性和稳定性的重要质量特性。根据药典三部的指导，CQA可以具体包括效价、冻干后的外观、复溶时间、真空度和水分含量。这些属性直接影响到血液制品的质量和性能，因此在生产过程中需要进行严格的控制和监测。同时，关键过程参数（Critical Process Parameters, CPP）是那些对CQA产生直接影响的工艺参数。CPP可以包括板层温度的均匀性、冻干温度、压力以及复溶条件。这些参数的精确控制对于确保血液制品在冻干过程中保持其关键质量属性至关重要。例如，板层温度的均匀性对于保证整个冻干过程的一致性至关重要，它直接影响到产品的效价和冻干后的外观。而冻干温度和压力的控制则直接关系到产品的水分含量和真空度，进而影响到产品的稳定性和复溶时间。复溶条件的优化则可以确保血液制品在需要使用时能够迅速且完全地恢复其原始状态。通过深入研究和优化这些CPP，可以确保冻干血液制品在储存和使用过程中保持其关键质量属性，从而保障患者的安全和疗效。基于典型的血液制品冻干过程给出了如下数据表：

表1：血液制品冻干过程的关键质量属性数据表

表格2：血液制品冻干过程的关键过程参数数据表

2血液制品的质量管理策略

2.1血液制品的质量控制流程

血液制品的质量控制流程是一系列精心设计的步骤，旨在评估和确保产品在整个生产过程中的质量。这包括原材料的检测、生产过程的监控、中间产品的检验以及最终产品的放行。这涉及对原料的审查、生产流程的监督、半成品的评估以及成品的批准。例如血液成分的检验务必去除具有感染性的微生物，制造流程内的各环节，诸如搅拌、滤除、装瓶以及冷冻干燥，均须经过严密的品质监督站点以保障程序的准确无误。最终产品在放行前必须符合既定的质量标准，如蛋白质含量、pH值和无菌性等。成品在出厂前必须达到预定的品质规范，例如蛋白含量、酸碱度以及消毒状况等。通过执行这些建立的管理策略能够在很大程度上降低劣质产品带来的威胁，保障病人所应用的产品既稳妥又高效。

2.2风险管理在质量管理中的应用

风险控制在血浆产品品质监管中是绝对必要的环节，它包括发现、分析以及管理生产流程中可能危害产品品质的隐患。借助于风险控制策略例如故障模式及效应分析（FMEA），组织可以预见并计算潜在的风险，并规划出相应的解决方案。例如利用失效模式与效应分析（FMEA），公司能够侦测在冻干步骤中潜在的导致产品功能障碍的因素，比如不恰当的温度管理或是冻干周期过短，并针对这些问题拟定了必要的防范方案。此外风险控制亦涉及对既定威胁的不断观察与评估，保障风险应对策略的有效，并在需要时作出适当的调整。

2.3质量管理体系（QMS）的建立与维护

质量保障框架（Quality Assurance System）是一套规范化的、书面化的方法和步骤，旨在引导和监管企业的质量相关事务。质量管理体系的构建植根于国际规范例如ISO 9001或良好制造规范，并依据企业的具体要求进行个性化设计。它涵盖了品质方针、既定目的、职责划分、过程以及程序的具体阐述。QMS的维护需要定期的内部审核和管理评审，以确保系统的有效性和持续改进。例如一个血浆药品公司采用了质量管理体系，构建了一整套详尽的文档管理流程，保障了全部工作指南和日志的精确性与追踪性。此外通过对职员进行教育和提高他们的认识，保障每一位职员都能够领悟并执行质量管理体系的规定，以此来增强整个机构的质量管理能力。

3冻干机验证的关键技术环节

3.1 设备确认：安装、操作与性能确认

 设备确认是冻干机验证的首要步骤，它包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。安装确认确保设备按照制造商的规格和用户需求进行安装。操作确认验证设备的操作界面、控制系统和安全特性是否符合预期。性能确认则通过实际的生产运行来证明设备能够在规定的参数范围内稳定运行，并且能够持续生产出符合质量标准的血液制品。例如，某制药企业在新引进冻干机后，通过详细的IQ、OQ和PQ流程，确保了设备能够在规定的温度、压力和时间参数下，有效进行血液制品的冻干过程。

3.2 程序验证：参数优化与稳定性研究

程序确认是冻干机鉴定的中心环节，这不仅涵盖了针对冷冻干燥步骤参数的改善，也对产品在贮藏与搬运阶段稳固性进行了考量。参数调整是利用实验规划技术，例如响应曲面分析，来识别理想的冷冻干燥参数，例如热度、应力和时长，目的是为了得到最优的产品品质特性。稳定性探究依赖于长期的稳态实验以此来审查物品在既定保存环境中的品质与功效。这个阶段在保障血液制品在保质期内维持其安全与功效方面发挥着至关紧要的作用。

3.3 数据管理与分析：确保验证数据的准确性与完整性

信息治理与评估在冷冻干燥器确认过程中扮演了至关重要的角色，这需要对认证过程中涌现的众多信息进行高效操控，并保障这些信息的精确性、完整性以及合规性。这牵涉到信息的搜集、保管、加工及汇报，同时保障信息在其全周期内的追踪性。利用尖端的信息处理解决方案，比如数字数据日志（DDR）和电子认证（EA），能够增强信息处理的功效，与此同时，确保遵守监督规章。信息解读采用概率论工具例如质量控制图（QCC）和置信区间评定，以测定生产流程的可靠性及物品的一致性标准。

4冻干机验证的实施

4.1 验证计划的制定与执行

验证计划的制定乃是启动冻干设备检验工作的初阶，这一过程要求对全部检验流程进行周密的策划与构思。这涉及到明确鉴定的界限、意图、主要质量特征（MQA）、关键过程参数（CPP）以及相关的检验技术和批准准则。确认方案亦应涵盖时间规划、资产配置及职责划分[4]。在实施阶段必须严密遵循既定方案，每个环节都要进行细致地记录与审查。

4.2 常见问题与解决方案

在对冻干机进行验证过程中我们可能会遭遇许多技术上和操作层面的困难，比如数据的偏差、设备故障或是记录信息的不一致等问题。在应对这些困难时我们必须拟定一套全面而有效的解决方案。这可能包括对设备执行定期的校准和维护、对操作工进行培训、改进数据处理系统或采用更先进的过程控制技术。例如通过实施积极的维护策略，可以减少设备故障发生的风险，而采用先进的工艺分析技术（PAT）则可不断监控并提升制造过程，确保产品符合最高质量标准。

5.结语

本文彻底剖析了冻干机的核查对血浆药品品质监控的主要影响，涵盖了从机器验收到流程核实，乃至信息处理与评估，各个部分都在保障制品品质方面发挥着不可或缺的作用。通过执行细致入微的审查方案并实行有力的危险控制策略公司能够增进制造功效，减少失败的可能性，确保患者使用的每个分批次血液制品均为稳妥、信得过且效率高。这不仅遵守了监管规定也代表了对病人生命保障的至高承诺。

参考文献：

[1]王艳艳,张渺.冻干机箱体极限真空升高原因分析[J].价值工程,2020,39(14):203-204.

[2]杜美波,陈佳.真空冻干机的验证方法[J].计量与测试技术,2018,45(11):51-53.[3]魏荣华,周茂德,何申柔,等.冻干机性能验证方法的建立和应用[J].中国医学装备,2018,15(06):39-42.

[4]陆永杰,姚建林.冻干系统设备的计算机化系统验证研究[J].机电信息,2015,(08):9-13.

[5]姚建林.冻干机复压系统过滤器的完整性测试研究[J].机电信息,2014,(20):18-22.