湛江中心人民医院 524000
摘要:目的:探究原发性肝细胞癌(HCC)患者微血管侵犯、p53及Ki67与其临床预后的相关性。方法:选取2019年1月至2021年1月我收院治的80例HCC患者,收集患者相关临床资料、HCC病灶组织及癌旁正常组织。采用免疫组织化学方法确定是否存在微血管侵犯(MVI),检测HCC病灶组织及癌旁正常组织p53、Ki67的表达情况。分析HCC患者MVI、p53及Ki67表达与患者临床病理特征及预后(术后3年总生存率)的关系。结果:HCC病灶组织中p53、Ki67阳性表达均高于癌旁正常组织,差异有统计学意义(均P<0.05);HCC病灶组织中,p53阳性表达与HCC的临床分期、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移有关(均P<0.05),与性别、年龄无关(P>0.05);Ki67阳性表达及MVI与HCC的临床分期有关(P<0.05),与其他因素均无关(P>0.05)。存在MVI、p53及Ki67阳性表达的HCC患者术后1年总生存率低于不存在MVI、p53及Ki67阴性表达者。结论:HCC患者病灶组织中p53、Ki67阳性表达较高,存在MVI、p53及Ki67阳性表达与肿瘤进展和患者预后不良有关。
关键词:原发性肝癌;HCC;微血管侵犯;p53;Ki67;预后
原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌类型,占所有肝癌的70-85%[1]。对于早期HCC患者,若肝功能良好,且肿瘤位置适合,则首选手术切除的方法,然而其预后与多种因素有关[2]。p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,对维持细胞的正常生长和避免肿瘤的发生起着关键作用,在HCC中,p53的功能丧失或突变较为常见[3]。Ki67是一种细胞增殖标志物,常被用来评估肿瘤的增殖活性,在HCC中,Ki67的表达水平通常会增高[4]。通过检测p53及Ki67的表达,可以帮助医生评估HCC肿瘤细胞的生物学行为,制定更合适的治疗方案。微血管侵润(MVI)是指肿瘤细胞侵入肝脏肿瘤结节周围的微小血管,是HCC发展中的一个重要特征,与预后密切相关[5]。MVI的存在通常提示肝癌进展更快,术后复发率和死亡率也更高[6]。然而,目前对于HCC的治疗和预后仍面临许多挑战,需要进一步的研究来深入理解影响HCC预后的因素。本研究旨在探究原发性肝癌患者MVI、p53及Ki67与其临床预后的相关性,为开发更有效的治疗策略提供理解论基础。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我收院治的100例行手术治疗的HCC患者作为研究对象,其中男51例,女29例;年龄47-72岁,平均(57.93±3.42)岁;肿瘤直径1-5cm,平均(3.21±0.54)cm;肿瘤分期:Ⅰ-Ⅱ期27例,Ⅲ-Ⅵ期53例。纳入标准:符合《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》[5]中HCC诊断标准;行肝癌根治性切除术;未进行放疗、射频等其他治疗;对本研究知情同意。排除标准:其他部位恶性肿瘤或转移性肝癌、多发性肝癌;其他重要器官严重功能障碍;认知障碍或精神疾患;临床信息不完整。
1.2研究方法
收集患者一般临床资料,主要包括年龄、性别、肿瘤分期、病理类型、分化程度、肿瘤直径及淋巴转移情况。手术获取肝癌组织及其周围5cm的癌旁组织,常规固定、包埋、切片及HE染色。病理确定是否存在MVI,病理确诊标准[7]:显微镜下见癌栓,即漂浮癌细胞团,且周边环绕血管内皮细胞,检测HCC病灶组织及癌旁正常组织p53、Ki67的表达情况。阳性表达判断标准[8]:①染色强度:无染色计0分、淡黄色计1分、黄色/黄棕色/棕色计2分、褐色计3分;②染色数目:<5%计0分、<25%计1分、<50%计2分、<75%计3分、≥75%计4分。两项乘积≤2记为阴性,>2记为阳性。分析HCC患者MVI、p53及Ki67表达与患者临床病理特征,分别根据是否存在MVI、p53及Ki67高/低表达情况分为两组,分别评价其与预后(术后3年总生存率)的关系。
1.3观察指标
①一般临床资料;②是否存在MVI;③p53、Ki67表达情况;④术后3年总生存率。
1.4统计学方法
采用SPSS 23.0软件,计量资料以(x±s)表示,行t检验;计数资料以(n,%)表示,行χ2检验;有序等级资料比较用非参数秩和检验;生存资料用Kaplan-Meier法和log rank检验进行分析;P<0.05示差异有统计学意义。
2结果
2.1 肝癌组织与癌旁组织p53、Ki67表达比较
肝癌组织中p53、Ki67阳性率均高于癌旁组织,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 肝癌组织与癌旁组织p53、Ki67表达比较[n(%)]
组别 | p53 | Ki67 |
肝癌组织 | 38(47.50) | 59(73.75) |
癌旁组织 | 0(0.00) | 10(12.50) |
X2 | 49.836 | 61.182 |
P | <0.001 | <0.001 |
2.2 MVI及p53、Ki67阳性表达与临床病理特征的关系
HCC病灶组织中,p53阳性表达与原发性肝癌的临床分期、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移有关(均P<0.05),与性别、年龄无关(P>0.05);Ki67阳性表达及MVI与HCC临床分期有关(P<0.05),与其他因素均无关(P>0.05)。见表2。
表2 MVI及p53、Ki67阳性表达与临床病理特征的关系[n(%)]
变量 | 例数 | MVI(n=40) | X2 | P | p53阳性(n=38) | X2 | P | Ki67阳性(n=59) | X2 | P | |
性别 | 男 | 51 | 28(70.00) | 0.463 | 0.496 | 20(52.63) | 1.329 | 0.249 | 32(54.24) | 1.277 | 0.258 |
女 | 29 | 12(30.00) | 18(47.37) | 27(45.76) | |||||||
年龄 | <60岁 | 43 | 17(42.50) | 1.350 | 0.245 | 22(57.89) | 0.179 | 0.672 | 33(55.93) | 0.065 | 0.798 |
≥60岁 | 37 | 23(57.50) | 16(42.11) | 26(44.07) | |||||||
肿瘤分期 | Ⅰ-Ⅱ期 | 27 | 6(15.00) | 4.702 | 0.030 | 5(13.16) | 5.527 | 0.019 | 10(16.95) | 4.907 | 0.028 |
Ⅲ-Ⅵ期 | 53 | 34(85.00) | 33(86.84) | 49(83.05) | |||||||
病理类型 | 中央型 | 39 | 17(42.50) | 0.419 | 0.518 | 8(21.05) | 8.247 | 0.004 | 24(40.68) | 0.892 | 0.345 |
周围型 | 41 | 23(57.50) | 30(78.95) | 35(59.34) | |||||||
分化程度 | 低/中分化 | 52 | 20(50.00) | 2.500 | 0.114 | 15(39.47) | 6.841 | 0.009 | 29(49.15) | 3.507 | 0.061 |
高分化 | 28 | 20(50.00) | 23(60.53) | 30(50.85) | |||||||
肿瘤直径 | <3cm | 44 | 23(57.50) | 0.068 | 0.795 | 12(31.58) | 5.668 | 0.017 | 26(44.07) | 1.623 | 0.203 |
≥3cm | 36 | 17(42.50) | 26(68.42) | 33(55.93) | |||||||
淋巴结转移 | 有 | 22 | 10(25.00) | 0.085 | 0.770 | 18(47.37) | 4.539 | 0.033 | 16(27.12) | 0.003 | 0.960 |
无 | 58 | 30(75.00) | 20(52.63) | 43(82.88) |
2.3是否存在MVI及不同p53、Ki67表达者预后比较
存在MVI、p53及Ki67阳性表达的HCC患者术后3年总生存率低于不存在MVI、p53及Ki67阴性表达者,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 MVI、p53、Ki67表达与患者预后之间的关系[n(%)]
组别 | 例数 | 术后3年总生存率 | X2 | P |
MVI阳性 | 40 | 26(65.00) | 0.267 | 0.039 |
MVI阴性 | 40 | 34(85.00) | ||
p53阳性 | 38 | 23(60.53) | 5.115 | 0.024 |
p53阴性 | 42 | 30(71.43) | ||
Ki67阳性 | 59 | 32(54.24) | 4.657 | 0.031 |
Ki67阴性 | 21 | 17(80.95) |
3讨论
研究p53、Ki67和MVI与HCC预后之间的关系具有重要意义。MVI是肝癌预后的重要影响因素之一,与肝癌的复发和生存期有着密切的关系,而p53、Ki67是肿瘤生物标志物,可以反映肿瘤的生物学行为,有助于医生更准确地评估患者的预后情况,也可能会影响医生的治疗决策。通过深入了解这些标志物与肝癌预后的关系,也可能为新药的研发提供线索,从而根据每个患者肿瘤的特性选择最适合的治疗方案,进一步提高治疗效果。
本研究结果显示,HCC病灶组织中p53、Ki67阳性表达均高于癌旁正常组织,差异有统计学意义(均P<0.05),与既往研究一致[9-11]。既往研究显示,p53阳性表达范围较大,约为18-67%[12],本研究中为47.50%。Ki67阳性表达为73.75%,与邹柯涵等的75.00%较为接近[12]。
p53是一种肿瘤抑制蛋白,它在细胞中起到监视和防止细胞异常增长的作用。p53阳性表达可能增加肿瘤的侵袭性和转移能力及分化状态,导致细胞无限制增长,从而影响肿瘤的临床分期,增加恶性程度、肿瘤直径以并促进淋巴结转移[13]。本研究中,肝癌组织中p53阳性表达与HCC的临床分期、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移有关(均P<0.05),与性别、年龄无关(P>0.05)。与既往研究类似。
一些研究发现,Ki67的表达水平与肝癌的临床病理特性、预后以及治疗反应有关,Ki67高表达的肝癌患者疾病进展更快,预后更差[9、10]。本研究中,肝癌组织中Ki67阳性表达与HCC的临床分期有关(P<0.05),该结果与张倩的研究较为一致,但该研究未对肿瘤数量及直径进行分析[10]。本研究并未发现肝癌组织Ki67阳性表达与与性别、年龄、临床分期、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移有关(P>0.05),这可能与本研究样本量较小有关。
MVI是指肿瘤细胞通过侵犯微血管壁,进入血管腔内,形成肿瘤血栓,是肝癌转移和复发的重要途径。MVI的出现与肿瘤的大小、分化程度、生长方式等多种因素有关,而不仅仅与肿瘤的数量有关,即使是单发肝癌,如果肿瘤较大,或者分化较差,也可能出现MVI。然而本研究结果显示,MVI与仅与原发性肝癌的临床分期有关(P<0.05),而与性别、年龄、临床分期、分化程度、肿瘤直径及淋巴结转移无关(P>0.05),这可能与样本量较小,且纳入患者肿瘤直径较小、分化程度较好有关。
预后方面,存在MVI、p53及Ki67阳性表达的HCC患者术后3年总生存率低于不存在MVI、p53及Ki67阴性表达者。张庆辉等研究发现,存在及不存在MVI的小肝癌患者的3年生存率分别为65.85%、84.44%[7],与本研究的65.55%、85.00%类似。马洪斌等发现,HCC病灶组织p53阳性表达明显升高者的3年生存率明(23.30%)显低于低表达者(44.20%)[8],均低于本研究的60.53%、71.43%,这可能是由于该研究纳入患者包括多发性肝癌及大直径肿瘤有关。
综上,HCC患者病灶组织中p53、Ki67阳性表达较高,存在MVI、p53及Ki67高表达与肿瘤进展和患者预后不良有关。
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作者简介:庞小燕1985年8月,女,汉族,广东湛江,大学本科,副主任医师,女性生殖系统,消化系统肿瘤,呼吸系统,泌尿系统,内分泌系统,乳腺及头颈部常见肿瘤、少见肿瘤的诊断