阿尔茨海默病药物治疗

阿尔茨海默病药物治疗

黎明

内蒙古医科大学 国际蒙医医院

内蒙古医阿尔茨海默病（Aizheimer's disease，AD），俗称老年痴呆，是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。我国人口的老龄化程度进一步加深，随之而来与老龄化相关的疾病发病率、患病率及死亡率也均显著增高，给社会带来沉重压力。其中，AD的发病人数持续增加，社会经济负担日益明显，已成为严重危害我国人群健康的重大疾病和社会问题。2020年一项全国性横断面研究显示[1]，我国60岁及以上人群中有1507万例痴呆患者，其中AD患者983万例，血管性痴呆392万例，其他痴呆132万例。此外，我国60岁以上人群的轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）患病率为15.5%，患者人数达3877万例。与此同时，另一项全国性的研究显示，2015年，我国AD患者的年治疗费用为1677.4亿美元，并且患者的年治疗成本逐年上升，预计2050年将高达18871.8亿美元。因此，加强政府领导下的AD防治工作刻不容缓。

国内外研究现状及发展趋势分析：FDA批准可用于治疗AD的药物一共有5种[2]，分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚,前4种皆为乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI），可通过抑制胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的活性，进而减少 ACh 在突触间隙的降解，增加胆碱能效应，维持神经元的活性，提高记忆、学习等能力。美金刚为Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体拮抗剂，能够降低兴奋性氨基酸在突触间隙的神经毒性，减少神经元的凋亡。他克林是AChEI的一代药物，其脂溶性高，易通过血脑屏障，通过制AChE对于ACh的降解，增加 ACh在突触间隙的含量及激动 M 受体和N受体，来改善AD的症状。多奈哌齐是AChEI的二代药物，能够可逆性地抑制AChE的活性，从而增加ACh的含量，维持神经元活性[6]。卡巴拉汀是AChEI的二代药物，相较于周围组织系统，其对神经中枢的选择性更强。它能够与AChE结合，

形成共价氨基甲酰―乙酰胆碱酯酶复合物而降低AChE的活性。加兰他敏能够在ACh严重缺损的脑区，竞争性地结合AChE，而不影响胆碱能正常的脑区，适用于早期AD患者。美金刚为谷氨酸受体拮抗剂，主要用于治疗中重度AD患者。它通过减少谷氨酸在突触间隙大量沉积所致的神经毒性，从而减少对神经系统的损害，还能减少Ca2+内流，修复受损神经元，加速学习、记忆功能的恢复。

中医在 AD 的治疗方面坚持了“补肾益气、添精益髓、活血化瘀”的基本原则[3]。（1）补虚类药物：在AD的治疗中应用广泛，使用频次较高，临床使用以及研究较多的药物有熟地、黄芪、人参、淫羊藿等，此类中药在防治AD中均取得较好疗效。①熟地为壮水之主药，为临床常用药物，具有补血滋阴、益精填髄的功效，主治肝肾阴亏，虚损百病。熟地具有抑制Aβ形成的药理特性，同时还有抗氧化、抗衰老、抑制细胞凋亡的功效。熟地可通过抑制AD患者体内的氧化应激反应减缓神经细胞凋亡，从而改善患者学习和记忆能力。②黄芪为补中益气之要药，治疗一切气虚血亏之症。黄芪具有健脾补气固表之功效，可补中焦元气以恢复脾胃气机，脾胃升清可恢复其运化水液之功，清气升浊气降，上达脑窍发挥清利头目之功，恢复患者认知及神智功能。并通过其有效药理成分黄芪多糖及黄芪甲苷可增加神经细胞活力，减少细胞凋亡，发挥保护神经细胞作用，进而改善AD患者的认知功能。③淫羊藿有补肾健脑安神、祛风除湿通络、强筋骨之功效。现代研究发现，黄芪的主要成分有黄酮类、皂苷类、氨基酸类及多糖类等，具有利尿降压、扩张冠状动脉、改善心功能、抗衰老、提高免疫力等功能。淫羊藿含有的有效组分可增强APP的非淀粉样代谢通路，从而减少Aβ沉积，这可能是淫羊藿防治AD的内在机制。④人参为五加科多年生草本植物，在我国的使用历史已达千年之久，《神农本草经》将其列为上品，可主治一切虚烦之症，临床使用于各个系统，可调节中枢神经功能、改善心功能、增强机体免疫、抗氧化、抗肿瘤等，具有补元气、生津安神、补脾、益肺等功效。人参在参与 AD 的治疗过程中通过抗β淀粉样蛋白沉积，改善中枢胆碱能神经损伤，抑制神经细胞凋。（2）活血化瘀类中药：AD的主要病机包括肾虚血瘀，故活血化瘀类药物同样属于治疗 AD 的核心类药物。临床研究较多的有川芎、丹参、三七等。①川芎具有行气开郁、活血止痛、祛风燥湿的功效，可补五劳，壮筋骨，破宿血。通过动物实验研究发现，川芎所含的活性物质川芎嗪可以通过抑制神经元内的活性氧来降低 Aβ的神经毒性，降低 AD 模型大鼠的脑组织炎症，进而发挥其治疗作用。②三七作为我国传统的中药材，临床应用广泛，扬名中外的中成药“云南白药”，即以三七为主要原料制成，其功效为消肿定痛，散瘀止血，为补血和血之要药。传统中药三七具有保护心血管系统、抗凝血、神经保护等作用。研究发现，三七的有效成分可通过胆碱能突触、 神经活性配体-受体相互作用等通路发挥作用，从而达到治疗 AD 的目的。③丹参活血化瘀功效强大，历代医家比喻丹参为“一味丹参，功同四物”。现代研究表明，丹参具有保护心脑血管的药理活性，其活性成分有丹参酮ⅡA 和隐丹参酮等均与AD相关，可协同干预 Aβ的形成，降低Tau蛋白过度磷酸化，发挥抗AD的作用。

蒙医学认为本病属于“痴呆病”范畴，蒙医称“拙驽疙病”“拙驽疙希热乎病”，由赫依、琪素和巴达干相搏，心脉气血运行不足所致。巴达干赫依特性者、胃火不足者、身意行为不当或过度、体力劳动减少、过度摄入性锐、腻或轻、糙食物、营养缺乏、饮酒过量、吸烟，突发性精神刺激等可诱发本病。蒙医以助胃火、通脉、开启感能之窍、改善气血运行原则辩证口服五味清浊散（丸）、升阳十一味丸、额尔敦乌日勒、手参三十七味、甘露康脉丸、黑苏嘎-25，嘎如迪十三味丸同时配合五疗外治疗法[4]。①蒙药黑苏嘎-25 主要成分有海金砂、东葵果、肉桂、沉香、犀角、肉豆蔻、牛黄、麝香等，具有较好的抗脑神经损伤作用。而脑神经损伤是AD发病的重要因素之一，因此，黑苏嘎-25 可能对AD具有保护作用。额尔敦-乌日勒具有一定的神经保护作用。②额尔敦-乌日勒对神经营养因子（Nerve growth factor，NGF）和 （Brainderived neurtrophic factor，BDNF）的表达，神经细胞增殖、凋亡及分化相关基因的表达具有调控作用。最近报道显示，蒙药额尔敦-乌日勒能增强神经损伤部位的神经营养因子分泌，如 BDNF、NGF、碱性成纤维细胞生长因子（basic fi－broblast growth factor，bFGF）、转化生长因子（Transforminggrowth factor beta，TGF-β）蛋白及其 mRNA 表达，为受损神经元提供神经营养因子，降低脑组织中炎症因子白介素 IL-β1、肿瘤坏死因子 TNF-α水平，从而修复受损神经元并保护受损神经细胞，同时提高 Bcl-2 基因表达抑制神经细胞凋亡。

目前 AD 的治疗以口服西药为主配合认知干预、运动疗法及物理刺激等非药物疗法，临床一线药物盐酸多奈哌齐片、美金刚仅能改善症状，且存在一定的不良反应，中（蒙）医具有多靶点、整体调节、毒副作用小等优点，可弥补西药针对单一病理机制的不足，减少药物不良反应，临床应用中（蒙）西医结合治疗AD已取得较满意的疗效，通过开展蒙药治疗阿尔茨海默病疗效评价与蒙医诊疗规范的制定研究，规范蒙医治疗AD临床诊疗，改善AD患者生活质量、降低其发病率，从而使更多的AD病人获益。

3．主要参考文献

[1]敖其尔,贾建平,阿如恒.阿尔茨海默病蒙西医结合诊疗方案[J].中国民族医药杂志，2023，29(04):51-53.DOI:10.16041/j.cnki.cn15-1175.

2023.04.012.

[2]金洪,彭永,饶桂兰等.阿尔茨海默病药物治疗的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(01):87-92.DOI:10.16636

[3]付玉,徐利飞,于晓雯等.阿尔茨海默病的中医药治疗研究进展[J].临床医学研究与实践,2023,8(16):187-190.DOI:10.19347/j.cnki.

2096-1413.202316048.

[4]内蒙古自治区药品监督局.内蒙古自治区蒙药制剂规范（第二册）[S].呼和浩特：内蒙古人民出版社，2014：249.