宫颈癌免疫治疗及进展

宫颈癌免疫治疗及进展

张禹鑫朱紫薇

佳木斯大学附属第一医院 妇产科154000

通讯作者:胡玉红佳木斯大学附属第一医院妇产科154000

【摘要】宫颈癌属于女性生殖系统恶性肿瘤，我国传统的治疗方式为化疗、放疗、手术，对于疾病初期有显著疗效，但对于晚期或转移、复发者治疗效果不佳。随着医学发展，临床中免疫治疗已成为恶性肿瘤研究的重要方向。到目前为止，多种免疫治疗疾病的研究成果表明具有良好疗效。此文对近几年来宫颈癌行免疫治疗进行总结，望对未来临床中治疗宫颈癌提供新的方向与思路。

【关键词】宫颈癌；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；活性疫苗

一、概述

宫颈癌是世界女性常见四大肿瘤之一，具有较高的发病率与致死率，且发病趋向呈年轻化[1]。宫颈癌疾病预后与其分期紧密相连，疾病初期的5年生存率约90%，疾病晚期或转移复发期5年存活率低至15%，且化疗效果不佳[2]。对此，需寻求新的治疗方式提高患者生存年限。免疫逃逸是恶性肿瘤不受控制地增殖、迁移、侵袭等恶性行为和治疗反应性低的重要原因，宫颈癌发生发展过程中，可通过肿瘤表面抗原调节、肿瘤特异性抗体识别、肿瘤组织微环境募集抑制免疫细胞等多种机制，逃避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。近年来随着肿瘤免疫研究的深入，肿瘤免疫学成为宫颈癌治疗的新方向，本文就针对免疫检查点抑制剂、活性疫苗在宫颈癌中的应用情况做如下综述。

二、免疫检查点抑制剂

人体免疫系统对恶性肿瘤具有监视作用，程序性细胞死亡受体I（PD-I）属于免疫检查点受体一种，程序性细胞死亡受体配体I（PD-LI）主要表达与肿瘤细胞上，两者相结合可躲避人体免疫系统的监视，相关报道显示健康人群宫颈组织中PD-LI水平极低或者未显示，然而34.5%-96%的宫颈癌患者中PD-LI水平较高[3]。免疫检查点受体包含细胞T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白与免疫受体酪氨酸基抑制模体（TIGIT）等，它们均在T细胞中显示，刺激因子CD86（B7-2）及CD80（B7-1）与T细胞表面受体CD28蛋白相结合，发生刺激发应，从而抑制免疫系统的激活[4]。

免疫检查点抑制剂（ICIS）具有许多种。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）属于PD-I抑制剂，可截断PD-I/PD-LI通路，促进T细胞功能恢复及提高T细胞功能。冯淑娴[5]等有关研究显示宫颈癌患者使用Pembrolizumab药物治疗具有极高的安全性及可靠性。纳武单抗（Nivolumab）也属于PD-I抑制剂，周晓燕[6]等研究显示，Nivolumab联合使用伊匹单抗(Ipilimumab)治疗宫颈癌患者的总生存期（HR=0.86，95%CI：0.75-0.99，P＝0.03）显著比单独用药的总生存期高，无进展生存期（HR=0369，95%CI：0.55-0.85，P＝0.0006）明显延长，高于单独用药。

三、活性疫苗

宫颈癌发生的主要原因为长期的人体乳头状瘤病毒（HPV）感染，且癌基因E7与E6意义重大，已作为疫苗研究的重点。病毒性与细菌性疫苗均属于活载体疫苗，细菌性疫苗主要以单核增生李斯特菌为载体[7]，临床中有关其代表药物ADXS11-001还在进行相关研究，临床疗效未有效落实，病毒性主要包含呼吸道合胞病毒、牛痘病毒等。人抗原-人乳头瘤病毒（TA-HPV）是将牛痘病毒作为载体的疫苗。Smalley Rumfield C等[8]研究者结果显示TA-HPV可引诱宫颈癌患者HPV特异性细胞毒性的T细胞反应。GX-188E作为DNA疫苗其中之一，Ⅱ期临床试验（NCT03444376）结果显示，DCR与ORR为48.3%、31.7%，PD-L1阳性、鳞癌、HPV16阳性患者缓解率较高。Park J等[9]研究者结果显示Pembrolizumab联合GX-188E对于治疗晚期宫颈癌有一定疗效。

综上所诉，宫颈癌患者使用免疫治疗可为临床提供全新的治疗方向，对于晚期宫颈癌或复发转移宫颈癌具有一定疗效，可提高患者生存质量，延长患者寿命。

参考文献

[1]见永康,吴泽俊,何娟,等. 人乳头瘤病毒E6/E7 mRNA在宫颈病变中的研究进展[J]. 癌症进展,2022,20(2):113-115,177.

[2]姚博爽,吴诗怡,王晓玉,等. 宫颈癌流行现状与综合防控进展概述[J]. 预防医学情报杂志,2023,39(4):353-358.

[3]尹方旭,杨振林,王松,等. 程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗中的应用前景[J]. 癌症进展,2022,20(4):325-328,332.

[4]董育清,王怡,李丽华,等. 卵巢癌细胞外泌体抑制外周单个核细胞源性树突状细胞成熟的机制研究[J]. 中华肿瘤防治杂志,2023,30(9):520-526.

[5]冯淑娴,王静. 帕博丽珠单抗免疫治疗复发性宫颈癌一例[J]. 中国妇产科临床杂志,2023,24(1):101-102.

[6]周晓燕,毛雅珍,王晓贤,等. 纳武单抗联合伊匹单抗对比纳武单抗单用方案治疗恶性肿瘤有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(5):464-471.

[7] LeitãoJH.Listeriamonocytogenesasavectorforcancerimmunotherapy[J]. Vaccines(Basel),2020,8(3):439.

[8]Smalley Rumfield C,RollerN,PellomST,etal.Therapeuticvaccinesfor HPV-associated malignancies[J].ImmunotargetsTher,2020，9:167-200.

[9]ParkJ,HurS,LimM,etal.EfficacyandsafetyresultsofGX-188E,atherapeuticDNAvaccine,combinedwithpembrolizumabadministrationinpatientswith HPV16-and/or18-positive advanced cervicalcancer: Phaseinterimanalysis results(KEYNOTE-567)[J].JClin Oncol.2021,39(15_suppl):5511-5511.