在产药品工艺二次开发项目计划的编制

在产药品工艺二次开发项目计划的编制

刘婕

（浙江巨泰药业有限公司，浙江 衢州 324000）

摘要：药物工艺二次开发是指在已上市药物的生产过程中，依据原药或其中间体的质量标准及工艺路线，在现有的装备条件及生产能力的基础上，对现有的产品流程进行优化与改善，从而使产品的品质得到进一步提升。在产药物的工艺二次开发，可做为药品注册申报的一项重要补充信息，或根据生产过程的变化对其进行必要的验证。文章对制药企业在生产过程中的二次开发计划编制的依据、方法及应注意的问题作了简要的总结与归纳，以期对同类企业有一定的借鉴作用。

关键词：药品工艺；二次开发；计划编制

药品开发是一种涉及到化学、生物、医药等多个学科交叉融合、互相协作的一种复杂的系统工程，它涉及到了从药物的设计和选择、化合物的合成和修饰、过程和制剂、质控和监控、安全和临床评估等环节，并且还必须要有来自于企业的实际情况和产品销售情况的及时及时的反馈。它的复杂性也突显了它在工程中的运用价值和优越性。高风险、大投入、大时间，是当今世界药物研究发展的一个突出特征，也是必须要解决的问题。目前，制药企业普遍认为，提高药品的质量，其核心是产品的生产流程。所以，持续改善生产中的制药流程，已是持续改善药物品质的重要途径。然而，随着近几年国内医药尤其是中药注射剂产品的质量事故频频发生，政府对其监管也越来越严，对其技术标准也越来越高，政策也越来越灵活，提出了更高的标准，对所有上市的中药针剂产品的关键工艺参数都实行了严格的备案管理，这就导致了在生产的药物的工艺进行二次开发也有了一个成熟的管理模型，以应付将来药监局的备案与审批。此外，制药过程规范是制药企业制造药物的关键，其研发能力也是一个很大的指标。它具有很高的创新、高投资、高风险、长时间等特点。通过运用课题管理的手段，可以有效地提升这方面的研究成果，为制药企业持续改进药物的品质和增强其竞争能力打下坚实的基础。为了进一步提升生产过程二次研发的成功率，使其能够通过国家级的审核，采用项目化的方法对生产过程进行二次开发已是大势所趋。

一、项目计划的编写依据

根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则(试行)》《已上市化学药品质量标准研究技术指导原则(试行)》《已上市化学药物质量标准研究技术指导原则(试行)》《化学原料药及制剂工艺风险评估和控制技术指导原则(试行)》《药物在开发和生产过程中的变更控制指导原则(试行)》《药物在开发和生产过程中的变更控制指导原则(试行)》等，制定了在产药品工艺二次开发项目计划。对其进行深入的研究可作为制药企业在生产过程中进行二次开发的项目计划编制和生产过程再开发的技术指导。

企业在制定工艺二次开发计划时，应该根据产品的特征，先对原有工艺有无不满足审评要求进行分析，然后将修改后的产品特征和过程安全相结合，对原有工艺能否被替代进行全面的评估，并对潜在的风险进行分析，并提出相应的控制措施。

二、项目计划的主要内容

过程二次开发工程规划的主要内容如下：

1.改变的理由和描述。包括原料过程，中间体或原料药制造过程中出现的过程变化（例如添加顺序，添加量，干燥温度，干燥时间等）；对原有生产设备和测试设备进行更改，包括设备型号等；在生产工艺上，新的测试手段，新的包装材料，新的包装方法。

2.研究了制备过程中的工艺路线，并确定了制备过程中的参数。主要内容有：原生产方法，中间体或原料药生产过程；确定主要参数（如烘干温度，烘干时间等）；对工艺参数进行优化研究，并对其进行验证，其中包括原始工况的验证；新技术的制定，主要是对主要设备进行选择和调试，对主要生产设备进行确认和更换。

3.其它应注意的问题。

三、项目开发的基本原则

按照《药品注册管理办法》（第八号）第三十一条，对在产药品进行二次开发时，应当遵守下列原则：

1.二次开发旨在改善现有上市药物的品质，为下一次产品的上市提供技术保障；

2.二次开发要从产品的品质和生产的角度出发，制定相应的技术需求，在原有的生产工艺特征与现实条件的基础上，对原有的生产过程进行二次开发；

3.二次开发必须根据药品质量标准及药典收录的现有药品，并确保有足够的研发时间，进行试验验证，在进行足够的风险评价之后才能进行；

4.二次开发要根据企业的具体情况，在保证产品技术稳定的基础上，进行试验；

5.二次开发的项目必须符合所提交的申请材料。

四、工艺验证的内容和方法

过程确认就是检查生产过程的真实状况，确保所制定的工艺参数、生产设备、检测方法等能够确保药品的质量，确保临床用药的安全性和有效性。

通常由下列要素组成：

1.检验目的：检验方法，仪器，条件，测试方法等。

2.验证内容：工艺路线是否合理，工艺控制是否可控，原料辅料是否符合要求。

3.确认方法：根据过程确认数据和确认计划对产品进行确认.

4.其它需核实之事项。

在对制药企业进行二次开发过程确认时，要根据产品改进前后的产品特征，确定所需进行的过程确认内容和方法。

（a）原材料来源，供应商，质量标准；

（b）目的探讨中药饮片的质量控制技术。

（c）设备的适应性，稳定性，操作条件等；

（d）原材料进货检验结果，生产工艺控制，检验方法的适应性，对关键设备（造粒，过滤器等）的应用。

五、拟投入人员及相关设备

二次开发主要是指在原有的生产过程中，所使用的人员、设备、分析仪器、分析手段等。生产过程中，工人与装备对产品的品质有很大的影响，而产品的品质特征又会受到生产工艺、产品特征等的影响，所以在制定生产计划时必须加以考虑。

一般来说，制造企业应该根据有关的管理规定，配置相应的作业人员及相应的设施，制定作业人员的训练方案，并在训练方案中对作业人员进行详细的培训。此外，由于生产过程中的工艺特性及变化，还需配置相应的分析设备及检测手段。

要注意的是，在二次开发的过程中，对操作人员、设备等方面的具体需求可能会有所不同，因此，在制定项目规划时，要综合考虑品种的特性和生产情况。同时，为保证二次开发项目的顺利开展，在规划设计时应充分考虑二次开发项目的风险。在新技术的研发过程中，也要考虑加入新的测试方法和检测手段。

六、变更管理及风险控制措施

1.在项目变更管理方面，要重视项目变更的必要性与合理性，评估项目变更对项目的品质与稳定性的影响，并根据项目的规定，对项目变更进行确认与汇报。

2.对变更的风险控制，应当与原始的研究开发及过程的确认相结合，其中不局限于以下几点：

①对市场上的药品进行工艺确认（包括工艺过程和质量标准）；

②对生产过程和有关设备的变动进行记载；

③分析了不同工艺条件对制品品质的影响；

④其它与变更相关的资料。

3.对在更改管理过程中出现的不一致问题，要进行分析、解决、确认，并在需要的情况下，进行适当的修正。

4.针对可能出现的问题，要根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关规定，对出现的问题进行分析，并加以解决。根据需要进行相关的项目研究，具体内容包括：生产过程的确认，生产过程的稳定性测试，处方过程的确认。

总结:

制药企业在生产过程中的二次开发，是一个非常复杂的系统工程，要运用一套科学的方法与技术，对原有的生产过程进行充分的研究与评价，并最终确定出提高产品质量和降低生产成本的最优方案。制定了制药企业在生产过程中的二次开发计划，可以有效地控制工程进度，实现预期目的。期望通过本论文的研究，可以为制药企业在生产过程中的二次研发工作提供一定的借鉴与借鉴，并对今后我国制药行业的技术交流具有一定的借鉴意义。

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刘婕（1983.08.）女，汉族，浙江衢州人，本科，浙江巨泰药业有限公司，生产负责人，研究方向：化学制药