Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解率及相关因素分析

Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解率及相关因素分析

胡修平 金华市人民医院 321000

摘要：目的：本文旨在研究我科Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率，并分析影响 pCR 的相关因素。方法：本文回顾性分析自 2020年 1 月 1 日至 2023年 1月 1日金华市人民医院乳甲外科收治的接受新辅助治疗的46例Her-2 阳性乳腺癌患者，采用 Miller-Payne 标准进行病理疗效评估。参照实体肿瘤疗效评价标准 1.1 版进行临床疗效评价，统计学方法利用2 检验或 Fisher 确切概率法分析pCR 率并分析其影响因素。结果：Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗后手术后pCR率大约65.22%；组织学分级3级（G3）和HR状态与pCR有显著统计学意义，p值<0.05。结论：Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗后pCR率大约65.22%；Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗pCR较高，患者预后较好；同时影响pCR的临床病理因素主要是组织学分级3级和HR状态。

关键词：Her-2阳性乳腺癌、新辅助治疗、完全病理缓解、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗

引言：

2020 年全球大约有 226 万乳腺癌新发患者，患癌人数占所有癌症新发病例的 11.7%，乳腺癌的发病率已超过肺癌位居第一，死亡率在全球位居第6[1]，Her-2阳性乳腺癌大概占整体乳腺癌人数的15-20%[2]。自应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗Her-2阳性乳腺癌后，这一类型人群的预后生存时间明显增加，术后复发转移几率下降[3]。新辅助治疗（NAT）可以降低临床分期、增加手术机会、提高保乳率、增加病理完全缓解（pCR）率，pCR可以作为临床无病生存率（disease-free survival DFS）和总体生存率（overall survival OS）有效预测因子[4]。研究证明pCR患者预后要明显好于未达到pCR的患者。因此，本课题将对我科Her-2阳性乳腺癌患者进行统计并分析出目前我科Her-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后pCR率并分析出影响pCR的临床病理相关因素。

1 对象及方法

1.1研究对象

选取金华市人民医院乳甲外科 2020年 1 月 1 日至 2023年月1日收治的行新辅助治疗和手术治疗 Her-2 阳性乳腺癌患者的临床病理基本资料。在患者入院后行乳腺MRI检查并行超声引导下的穿刺活检取得组织学确定为 Her-2阳性乳腺癌患者后，分别根据2021年、2022年CSCO乳腺癌临床指南新辅助治疗适应症进行标准新辅助治疗。在新辅助治疗中，每2周期后行彩超或者MRI评估，手术治疗结束后重新进行病理组织学评估。

1.2 方法

1.2.1纳入标准

（1）患者均为女性；

（2）年龄≥18 岁且≤70 岁；

（3）乳腺肿瘤和/或乳腺腋窝淋巴结活检穿刺病理证实为癌， 免疫组化（immunohistochemica，IHC）为 Her-2 阳性即Her-2（3+）或者 Her-2（2+）且FISH（+），结合全身影像学检查明确为早期或局部晚期乳腺癌；

(4)选择标准Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗方案（TCbHP或者AC-THP（T:多西他赛、A：蒽环类、Cb：卡铂、H：曲妥珠单抗、P：帕妥珠单抗）;

1.2.2排除标准

(1)病历资料不完整的患者；

(2)新辅助治疗中断或者新辅助治疗评估进展的患者；

(3)参加临床试验的患者;

1.2.3免疫组化结果判定标准

ER、PR、Her-2 及 Ki-67 等指标均为常规免疫组化检测结果，ki-67界定阈值20%。

根据 2000 版 RECIST 指南[5]进行影像学评估，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。影像学评估有效 ＝ CR＋PR，无效＝ SD＋PD。病理学疗效评估应用 Miller-Payne（M－P）分级标准[6]: MP5级为pCR。

2 结果

2.1基本信息及相关性分析

2.1 Her-2阳性乳腺癌术后pCR临床病理相关性分析

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由上表可见，本次研究共纳入46名Her-2阳性乳腺癌患者，达到pCR有26人（65.22%），未达到pCR有20人（34.78%）。在上述的临床病理特征的相关因素中，只有HR状态、组织学分级显示与Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗达到pCR有一定相关性，

p值分别为0.016和0.017，远小于0.05，有明显统计学意义；其中HR阳性Her-2阳性中共有8名患者达到pCR，14名患者未达到pCR，而HR阴性Her-2阳性乳腺癌乳腺癌中，有18名患者达到pCR，6名患者未达到pCR；同样结果显示：其中组织学分级2级（G2）Her-2阳性中共有7名患者达到pCR，13名患者未达到pCR，而组织学分级3级（G3）Her-2阳性乳腺癌乳腺癌中，有19名患者达到pCR，7名患者未达到pCR。其他包括年龄、免疫组化结果、肿瘤大小等因素均未见明显统计学意义。

3 讨论:

乳腺癌已经是目前威胁女性生命健康排在第一位的恶性肿瘤。Her-2阳性乳腺癌是当前研究最火热、发展最快的乳腺癌类型之一。自应用双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗Her-2阳性乳腺癌以来，其预后和生存直追目前预后最好的Luminal型乳腺癌。多个研究证实Her-2阳性乳腺癌新辅助后pCR患者预后更好[7]。

我们利用当前手中数据进行分析发现，在规范治疗后只有组织学分级和HR状态影响患者达到pCR，特别是G3的病人更容易达到pCR,也可以认为双靶抗Her-2治疗对于细胞分化程度高的相对杀伤力更强；同时HR阴性乳腺癌也更容易获得pCR，这侧面说明在HR阳性Her-2阳性乳腺癌（简称三阳型乳腺癌）之间存在相互干扰的分子信号机制，当双靶对于抗Her-2治疗有效时，肿瘤可通过HR阳性信号通路进行分子水平的逃逸，这之前有很多相关文献及研究报道[8]。另外本次研究还发现两个有趣的数据，淋巴结状态和免疫组化中Her-2表达程度经过统计学分析后，p值接近0.05，分别为0.056和0.053。这代表淋巴结状态和免疫组化中Her-2表达程度也有可能是影响Her-2阳性乳腺癌达到pCR的因素之一，本研究显示淋巴结状态和Her-2表达程度有一定趋势影响pCR因素。APHINITY研究发现，Her-2阳性乳腺癌双靶治疗术后对于淋巴结阳性患者有着明显生存获益，中位随访时间45.4个月发现淋巴结阳性Her-2阳性乳腺癌患者有着统计学意义p=0.02[9]。这个研究也是侧面证明了淋巴结状态有可能是影响患者达到pCR因素之一。同样的根据免疫组化分析Her-2蛋白IHC（3+）和IHC（2+）的细胞表面蛋白表达多少是不同的，即使IHC（2+）FISH（+）也从双靶治疗获益，但是结合本次研究观察发现，也许是IHC（3+）的获益更大。也许因为本次研究人数较少无法得出相关结果，但是随着Her-2 low概念的提出，人们对于Her-2蛋白IHC（3+）和IHC（2+）研究会更加完善。还有很多问题需要科研人员的探索。

本次研究虽然得到明确结论并分析，但是本研究还是有很多不足的地方：1.样本量过少：因为经济、地区发展、医院水平等原因，我们应用双靶治疗Her-2阳性乳腺癌患者少，且患者服从性差，不理解为什么先用药后手术的方案；2.本次研究为回顾性分析；回顾性分析通常有很多因素是无法控制的，无法进行筛选与设定；另外本次研究入组人群生存时间过短，不能随访进行生存分析，这也是本次研究一主要缺点。接下来我们计划联合周围大型三级医院进行统计分析，利用较多患者数据并随访，可以获得更多临床病理数据，期望可以得出Her-2阳性乳腺癌达到pCR的预测模型；必要时可以开展小规模前瞻性研究，观察Her-2蛋白IHC（3+）和IHC（2+）FISH（+）乳腺癌的进一步研究。

结论：

Her-2阳性乳腺癌术前应用双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）可以更好的达到pCR，我科室达到pCR率大约65.22%，这部分患者预后会更好。同时HR 表达状态和组织学分级是Her-2阳性乳腺癌达到 pCR 的影响因素。

参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]Waks AG, Winer EP. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

[3]Boughey JC, Alvarado MD, Lancaster RB, et al. Surgical Standards for Management of the Axilla in Breast Cancer Clinical Trials with Pathological Complete Response Endpoint [published correction appears in NPJ Breast Cancer. 2019 Jan 2;5:2].

[4]Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, et al. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2012;19:1508–16

[5]RECIST. Response evaluation criteria in solid tumors［J］. J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：179⁃181.

[6]Ogston KN, Miller ID, Payne S, et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast. 2003 Oct;12(5):320-7.

[7]Squifflet P, Saad ED, Loibl S, et al. Re-Evaluation of Pathologic Complete Response as a Surrogate for Event-Free and Overall Survival in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Early Breast Cancer Treated With Neoadjuvant Therapy Including Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy [published online ahead of print, 2023 Mar 28].J Clin Oncol. 2023;JCO2202363.

[8]Arciero CA, Guo Y, Jiang R, et al. ER+/HER2+Breast Cancer Has Different Metastatic Patterns and Better Survival Than ER-/HER2+Breast Cancer.Clin Breast Cancer. 2019;19(4):236-245.

[9]von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):702] [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1585].N Engl J Med. 2017;377(2):122-131.