培唑帕尼靶向治疗晚期肾癌的中医临床疗效与安全性分析

培唑帕尼靶向治疗晚期肾癌的中医临床疗效与安全性分析

陈新凤   施春梅   郑兵通讯作者

南通市第一人民医院，  江苏南通226001

【摘要】目的：研究探讨培唑帕尼靶向治疗晚期肾癌的临床疗效与安全性。方法：选取我院在2018年6月至2021年6月收治的60例晚期肾癌患者为研究对象，使用培唑帕尼（生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG国药准字：H20170062）单独用药，口服培唑帕尼800m个，1次/d，观察并记录患者的治疗效果及不良反应。结果：使用培唑帕尼后的不良反应主要是手足皮肤反应，但程度大多处于1-2级，治疗过程中，不会有药源性高血压的发生。结论：培唑帕尼作为治疗肾癌的靶向药物，能够有效的提高疾病控制率，在临床上具有良好的治疗效果，有着极高的应用价值。

【关键词】培唑帕尼；晚期肾癌；临床疗效

  肾癌是因肾实质泌尿小管不同部位上皮细胞癌变所引起的恶性肿瘤，其病因与肥胖、吸烟、高血压、长期服用激素类及解热镇痛类药物等有关。随着疾病发展，可引起血尿、腰痛、腰腹部肿物及高血压、贫血、红细胞增多症等局部或全身症状，严重时可出现骨痛、骨折、咯血等症状【1】。肾癌是我国成年人常见的恶性肿瘤，好发于40～60岁。肾癌的预后与肿瘤的期别、淋巴结转移数目、肿瘤的部位及病理类型有关。培唑帕尼是一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。要注意其有一定的血液学毒性，高血压，以及对肝肾功能的损害等【2】。本文对培唑帕尼靶向治疗晚期肾癌的临床疗效与安全性进行了研究分析，现结果如下。

1、资料与方法

1.1基本资料

选取我院在2018年6月至2021年6月收治的60例晚期肾癌患者为研究对象，其中男性患者39例，女性患者21例，平均年龄为（50.3±6.4）岁，细胞学诊断类型：颗粒细胞癌14例、肾透明癌11例、乳头状细胞癌12例、肉瘤样13例、混合癌10例。

1.2方法

  患者均使用一线药物培唑帕尼（生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG；国药准字：H20170062），每次口服800mg，每日一次，空腹服用。若漏服计量且距离下次的服用时间不足12小时则不需要补服。在服药后的2小时内禁止摄入高脂肪食物。在用药过程中若出现严重影响患者的生活以及生命体征的不良反应时，应暂停或削减药物剂量，待各项生命体征恢复正常后，再给予常规药物剂量，对于病情治疗进展良好且药物耐受良好的患者，可适当加量。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并进行严密监测【3】。患者均在初步治疗的第二周开始服用药物进行治疗。所有患者均于初步治疗后的第一个月之间每隔一天进行一次血压测量；1-2个月之间每周一次血压测量；2个月以后每月一次血压测量【4】。记录好测量数据。

1.3观察指标

  不良反应包括手足皮肤反应、脱发、皮疹、腹泻、食欲减退、疲劳乏力、口腔黏膜炎、肝功能异常、贫血、发热、骨髓抑制以及心脏损害。疗效评价分为：治愈（实体瘤消失）、显效（实体瘤体积缩小≥50%）、有效（实体瘤体积减少25%-49%）以及不符合上述标准的为无效。

1.4统计学分析

参与调查研究的患者，数据分析采用SPSS17.0软件处理，采取正负均数差（±）来代替计量资料。采取t值检验；利用百分比（%）的形式来体现计数资料。当数据值出现P<0.05时，则代表有统计学意义。

2、结果

2.1对肾癌患者进行培唑帕尼药物治疗，经过12±3.5个月的中位随访，疾病控制率达到了90.5%。

2.2晚期肾癌患者使用培唑帕尼后不良反应情况

表1：晚期肾癌患者使用培唑帕尼后不良反应情况

2.3高血压发生与培唑帕尼疗效的关系

表2：高血压发生与培唑帕尼疗效的关系

3、讨论

3.1肾癌疾病的发展现状

肾癌疾病是发病率仅次于膀胱肿瘤的临床常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，肾癌在各类恶性肿瘤中的发病率及致死率均为2%左右，根据世界卫生组织的统计，全球每年肾癌发病率为295000例，而由于肾癌疾病所导致的死亡则达到63000例，并且从发病地域分布来看，肾癌疾病在发达国家的发病率要显著高于发展中国家。

根据肾癌疾病的发病进程不同，所选择的治疗方案也有所不同，对于早期局限性肾癌，当前临床采取的主要治疗手段为进行根治性肾切除术。但约有20%～30%的原发性肾癌患者在诊断时肿瘤细胞就已经出现远处转移，并且相比较于其他癌症患者而言，晚期转移性肾癌患者接受化疗、放疗的治疗的敏感性通常较差，传统的免疫治疗也很难取得有效效果。直至2006年分子靶向药物舒尼替尼的出现，才有效解决了肾癌患者在临床治疗过程中的这些困境。

3.2培唑帕尼在晚期癌症治疗中的应用

自舒尼替尼应用于临床后，美国国立综合癌症网络和欧洲泌尿外科学会指南再次补充了舒尼替尼的用药方案，推荐联合使用舒尼替尼和培唑帕尼分子靶向药物作为对晚期转移性肾癌患者的用药方案。该联合用药方案的应用优势在于，可以有效促进肾肿瘤体积减少，并对病灶转移进行控制；对于实施晚期转移性肾癌减瘤性肾切除术等患者，联合应用舒尼替尼和培唑帕尼分子靶向用药方案还可以帮助患者减少手术风险，从而让其获得更好的治疗效果。

对于晚期转移性肾癌患者使用减瘤性肾切除术不仅是帮助患者减轻瘤符合多必要手段，也可以对部分缓解后手术疗效进行巩固，而免疫治疗作为癌症疾病治疗的前瞻性手段之一，细胞因子新辅助治疗对于晚期转移性肾癌治疗的疗效取得了一定的进展，故以舒尼替尼为代表的靶向治疗药物在肾癌疾病治疗中的重要性越来越高。当前在临床，越来越多的研究者开始尝试在减瘤性肾切除术前为患者使用靶向治疗药物，其中相当一部分的患者在使用药物后，原发性肾肿瘤病灶显著缩减，从而使得肿瘤组织和周围足足器官的界限进一步清晰，进而就会导致中路组织缺血坏死，这对于未来所要为患者实施的减瘤性肾切除术具有着有效作用。也有部分临床研究报告表明，在对肾癌患者进行减瘤性肾切除术前应用靶向药物治疗，也可以有效减少肿瘤符合，这对于减少患者的肿瘤复合具有积极作用，可以帮助患者更好的减少肿瘤负荷，进而再次加强靶向药物疗效，形成肿瘤控制的良性循环。但是，靶向药物治疗也同时可能导致减瘤性肾切除术的并发症发病概率提升，例如增加出血风险，术后创口不易愈合等。故在对肾癌患者应用靶向治疗药物时需要根据患者的实际质量需求选择对应的靶向药物。

当前国内外对于肾癌治疗的权威指南均一致推荐使用舒尼替尼和培唑帕尼作为一线治疗标准，这主要是由于和舒尼替尼相比，应用培唑帕尼药物可以更好的选择抑制靶点，而在此基础之上，培唑帕尼和VEGFR2高亲和性、与Fit-3低亲和性点特点又使得其能够在保持更高质量疗效的基础上，减少患者在治疗过程中出现血液并发症的可能性。

根据北美大型肿瘤登记注册平台SEER数据库的相关资料显示，在临床治疗过程中选择培唑帕尼作为治疗方案的患者的总生存期要显著高于采用舒尼替尼或索拉非尼进行治疗的患者。我国学者潘秀武、曲发军等也对培唑帕尼对肾癌患者的治疗效果进行了分析，其分析结果表明，在治疗前起使用培唑帕尼药物进行辅助靶向治疗的患者，其肾癌原发灶体积显著减小，肾癌病灶供血了也有效减少，而对患者手术后的跟踪调查结果表明患者并没有增加出现窗口愈合问题的并发症，从而证实了培唑帕尼靶向治疗的应用可以帮助肾癌患者更好控制疾病发展情况，并增加减癌性肾切除术的实施效果。潘武秀等人研究的3例患者中，2例均在使用培唑帕尼后出现显著缩瘤效果，对比患者接受治疗前后的影像学资料，患者在影像学上的瘤体密度有效降低，甚至出现了囊性改变，这一影像学结果也在后续的术后标本中得到了印证。另外1例患者虽然没有出现明显的肿瘤缩小，但其瘤体内的缺血性坏死低密度阴影答大幅增加，也证实了培唑帕尼在肾癌疾病治疗中的作用。除此之外，上述3例患者均为在术后2周持续使用培唑帕尼治疗，而在患者停药2周后在此对其检查，并没有发现患者增加远处转移灶进展的风险，说明培唑帕尼应用于肾癌患者中的长期作用效果也比较显著。

就靶向药物在临床使用过程中常见的影响术后切口愈合问题，贝伐单抗新辅助靶向治疗在临床有高达20.9%的可能性会引发手术切口相关的并发症，经常容易导致患者出现创口不愈合、切口裂开等问题。相比之下，Powles等人的研究中报道舒尼替尼靶向治疗中的手术切口愈合相关并发症发病率约为13%，而联合运用舒尼替尼和唑帕尼靶进行治疗，手术切口相关并发症发病概率会降低到0%～6%。而在临床治疗的过程中，为了减少靶向治疗可能导致的手术并发症问题，可以采用的方法帮看在术前停药2d以上，从而利用唑帕尼靶30.9h的平均半衰期，降低患者血液中的药物浓度，从而帮助患者在术后避免出现创口愈合问题。

近年来肾癌的靶向治疗已经取得了显著的效果，几种药物也得到了临床应用，已成为晚期肾癌的一线治疗方法，但仍有许多问题有待解决。

  据调查结果表明，使用培唑帕尼后的不良反应主要是手足皮肤反应，但程度大多处于1-2级。对于手足皮肤反应患者，指导患者穿戴手套和舒适宽松的棉袜，保护局部皮肤，用含有尿素的皮肤软膏进行涂抹治疗

【5】。对于3-4级的患者，先减少培唑帕尼的剂量，若出现水泡即停药2-3天，待水泡消退再进行治疗。肾癌患者在使用培唑帕尼期间的高血压反应，在进行降压治疗后均逐渐恢复平稳，因此在使用培唑帕尼的治疗过程中，不会有药源性高血压的发生【6】。

  综上所述，培唑帕尼作为治疗肾癌的靶向药物，能够有效的提高疾病控制率，在临床上具有良好的治疗效果，有着极高的应用价值。

【参考文献】

[1] 潘秀武,曲发军,张向民,等. 培唑帕尼新辅助治疗在减瘤性肾切除术治疗转移性肾癌患者中的安全性和有效性分析[J]. 临床泌尿外科杂志,2019,34(12):933-936,945.

[2] 徐达,潘秀武,陈佳鑫,等. 基因检测技术指导晚期转移性肾癌个体化靶向治疗的初步经验[J]. 中华泌尿外科杂志,2019,40(5):365-369.

[3] 杜春霞,周爱萍,马建辉. 晚期肾癌靶向药物治疗进展[C]. //第19届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会论文集. 2016:412-413.

[4] 盛锡楠. 晚期肾癌的靶向治疗与免疫治疗[J]. 癌症康复,2019(2):16-18.

[5] 中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会. 肾癌靶向药物治疗安全共识[J]. 现代泌尿外科杂志,2019,24(10):791-800.

[6]中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会. 肾癌分子靶向药物——阿昔替尼用药安全共识[J]. 现代泌尿外科杂志,2020,25(11):958-963.

1.江苏省科技厅项目 抑制自噬增敏mTORC1/2双重抑制剂抗肾细胞癌作用的应用研究(BE2017682)

2.南通市科技局项目 局限性肾癌的规范化诊疗(GJZ17087)