关于预防子宫内膜息肉术后复发的研究进展

关于预防子宫内膜息肉术后复发的研究进展

英英[1]  宋建东[2]** 萨日娜2  任晓玉2

（内蒙古医科大学附属医院妇产科，呼和浩特010050）

【摘要】：子宫内膜息肉是子宫内膜腺体的过度生长，通常突出到子宫腔内。子宫内膜息肉本质上是良性的，影响育龄和绝经后妇女。在无症状的妇女中，子宫内膜息肉可以自然消退，在有症状的妇女中，子宫内膜息肉可以通过宫腔镜切除安全有效地治疗，但有研究发现宫腔镜子宫内膜息肉切除术后极易复发，本文在子宫内膜息肉术后复发高危因素及预防等相关进展进行综述。

【关键词】：子宫内膜息肉；宫腔镜；术后复发；口服避孕药；LNG-IUS

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EPs）为子宫局部内膜过度增生形成的赘生物，其由间质、厚壁血管以及腺体组成。临床治疗中有期待疗法、药物治疗及手术治疗等方法，目前以手术切除为主[1]，以宫腔镜下子宫内膜息肉切除术(transcervical resection of polyp，TCRP)适用范围较广泛[2]，但有研究发现宫腔镜子宫内膜息肉切除术后极易复发，复发率高达43.6%[3]，经分析原因可能为手术仅达到切除病灶的作用，不能有效抑制子宫内膜息肉的供血，无长期孕激素对抗、高雌激素水平容易复发。因此，本文对于如何降低术后复发率，进行一综述。

1. 子宫内膜息肉复发病因机制

1.1雌、孕激素受体表达异常

目前多数学者研究发现，子宫内膜局部雌激素受体( estrogen recepstor，ER )、孕激素受体( progesterone recepstor，PR)比例异常表达与子宫内膜息肉的发生有关。雌激素受体是一种糖蛋白，能够与雌激素结合形成二聚体，进而对基因进行调节，促进细胞的增殖和分化 [4]。孕激素受体是一种细胞内的蛋白质，在和孕激素特异性结合后，可以限制子宫内膜的增殖，降低子宫内膜息肉的发病率 [5]。由此可知ER和PR与子宫内膜的增殖有十分密切的关系，当雌孕激素受体水平发生变化时，子宫内膜增殖情况也会出现相应的改变 [6]。Taylor LJ[7]等研究认为EPs的发生与子宫内膜局部ER和PR的异常有关，EPs组织中的ER表达较高，而PR表达较低。罗祥力[8]等研究发现，ER在子宫内膜息肉复发患者中表达水平高于未复发患者。综上所述推测子宫内膜息肉腺体中ER处于高表达状态，而息肉腺体中PR的表达处于低水平、相对缺乏的状态，子宫内膜息肉复发的病因可能是ER浓度过高，PR浓度过低。

根据这一病因，何秀宣[9]等研究发现宫腔镜术后左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNG-IUS)治疗的患者比单纯宫腔镜手术的患者复发率低，且ER、PR在子宫内膜腺体、间质中的表达均下调，差异具有统计学意义(P<0.05)，而未使用LNG-IUS的患者ER、PR表达与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其作用原理是子宫内膜中高左炔诺孕酮浓度下调子宫内膜ER、PR，使内膜对血循环中的雌二醇敏感性降低，发挥强力的内膜增生拮抗作用，高浓度的孕激素对子宫内膜的强抑制作用，使子宫内膜萎缩变薄[10]。

赵丽丽[11]等观察发现妈富隆（去氧孕烯炔雌醇片）可有效地调节子宫内膜厚度及阴道出血量，防止内膜息肉复发。分析认为：由于妈富隆（去氧孕烯炔雌醇片）具有高度靶组织选择性，孕激素受体亲和力高，且无雄激素活性，可调节下丘脑-垂体轴反馈机制，改善内膜局部高雌激素状态，防止内膜过度增生，从而抑制息肉复发。梁育贤[12]等研究发现宫腔镜联合屈螺酮炔雌醇片治疗子宫内膜息肉,降低子宫内膜息肉复发率,改善激素表达。谢文娟[13]等研究地屈孕酮联合宫腔镜手术治疗EPs患者可提高治疗总有效率，纠正体内雌孕激素受体异常表达状态，促进月经恢复正常，降低术后子宫内膜厚度、血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、并发症发生率及复发率。

1.2 长期雌激素刺激

1.2.1他莫昔芬是一种用于治疗绝经前和绝经后妇女乳腺癌的子宫雌激素激动剂，对子宫具有雌激素效应，服用他莫昔芬的女性患子宫内膜息肉、增生和子宫内膜癌的几率高于未服用他莫昔芬的女性。McGurgan等[14]观察到，使用他莫昔芬降低了这些息肉中ER的水平，增加了PR的水平，并降低了凋亡细胞的水平。这些结果显示他莫昔芬通过抑制细胞凋亡促进息肉生长。

1.2.2接受激素替代疗法（Hormone repslacement therapy，HRT)的绝经后妇女患子宫内膜息肉的几率更高[15]。这可能是由于雌激素对子宫内膜的持续刺激。Oguz[16]等通过多元回归分析显示，HRT类型、绝经晚期和肥胖增加了子宫内膜息肉的发生，其形成可能取决于抗雌激素活性较强的孕激素，可能对子宫内膜息肉进展起主要防治作用。EPs可能与外源性激素的补充存在相关性。

根据综上病因，祝淑平[17]等研究发现，术后联合亮丙瑞林治疗EPs复发率明显低于单纯宫腔镜子宫内膜息肉切除术，可降低子宫内膜雌激素水平，维持患者体内激素的稳定性，可明显降低EPs复发率及子宫内膜厚度。具有较强受体亲和力，持续作用于垂体后，抑制促性腺激素分泌，减少雌激素合成，降低卵巢激素水平，促使子宫内膜变薄且月经量减少，趋于正常。学者Sally Dominick[18]等进行了一项针对乳腺癌女性接受他莫昔芬辅助治疗联合LNG-IUS治疗，发现LNG-IUS可降低服用他莫昔芬的乳腺癌女性良性子宫内膜息肉和子宫内膜增生的发生率。

1.3细胞因子及细胞凋亡

1.3.1 Bcl-2和Ki -67基因:有丝分裂活性和凋亡之间的平衡似乎在调节月经周期中正常子宫内膜的发育中起作用。Ki-67表达主要发生在增殖期，腺上皮表现出最强的表达。Ki-67的基质染色在分泌期更明显，但在增生期低于子宫内膜腺体。近年来豆艳艳[19]研究发现B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Ki-67蛋白在EPs的表达均高于正常对照组和息肉旁组。在子宫内膜局部高表达的Ki -67、Bcl-2，会剌激腺体细胞、间质细胞 DNA 增殖，内膜局限性增生形成息肉。

1.3.2 CD4 T：Yali Zhu[20]等研究发现，EPs女性的RORC表达明显更高，但循环CD21 T细胞中的TBX3和FOXP4表达不变。宫腔镜息肉切除术没有显着改变CD4 T细胞的组成，因为EPs女性术后表现出类似的Th17炎症上调和调节性T细胞（Treg）反应的下调。值得注意的是，在发生复发性EPs的女性中，CD4 T细胞表现出更高的术前和术后RORC，IFN-γ和IL-17表达，以及较低的术后FOXP3和TGF-β表达，而不是宫腔镜息肉切除术治疗的女性没有EPs复发。这些数据表明CD4 T细胞失衡与复发性EPs发育之间存在关联。

1.3.3 细胞因子

近年来有大量的体内和体外试验证明，子宫既是激素影响的靶器官，同时，它又是人体中一个能表达多种细胞因子及生长因子的错综复杂的内分泌器官。细胞因子（cytokine，CK）是具有重要免疫功能的小蛋白，可通过自分泌及（或）旁分泌机制对子宫内膜产生影响，故而，当细胞因子由于种种因素表达水平不正常时，会进一步导致相互作用不正常，这可能与子宫内膜增生性疾病，甚至子宫内膜癌有关。血清转化生长因子－β1 ( transforming growth factor－β1， TGF－β1 ) 是一种多功能细胞因子，参与成纤维细胞与细胞外基质的增殖、分化过程[21]。血清血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) 是一种高浓度特异性促血管内皮细胞生长因子，具有诱导内皮细胞增生、促进新生毛细血管形成的作用[22]。吴会娜[23]等研究比较，64例子宫内膜息肉宫腔镜术前及术后6月，检测所有患者血清 TGF－β1、VEGF水平，多项 logistic 回归分析显示，血清 TGF－β1、VEGF 水平升高是导致子宫内膜息肉患者宫腔镜术后复发的影响因素( OR ＞1，P＜0. 05)。

1.3.5子宫内膜细胞氧化应激作用

既往已有研究认为EPs是子宫内膜局部慢性炎症的结果，同时，炎症过程相关因子环氧合酶-2（COX-2）已成为评价参与EPs生成的标志物。Pereira[24]等人回顾了2001年至2014年的数据库，研究了COX-2因子在绝经后EPs中的作用，发现在所有研究中，COX-2广泛存在于绝经后EPs的腺上皮中，恶性息肉中的强度更高，但是关于COX-2是否参与EPs的发展尚无统一说法。Zhai C[25]等研究发现，肥大细胞的过度活跃和炎症损伤可能是绝经后EPs发生发展的原因。说明子宫内膜息肉的发生可能与炎症有关。

1.4基因突变

1.4.1 P63、芳香化酶P450 (P450 arom)和类固醇生成因子-1 (SF-1)的表达可能在子宫内膜息肉形成中发挥作用 [26]。 Stewart等人 [27]认为，基质p16免疫反应是子宫内膜息肉的特征，这可能反映了息肉形成的病原体发生。

1.4.2高度保守的RNA结合蛋白LIN28在细胞增殖中起着重要作用 [28]。在各种原发性肿瘤中可以看到LIN28B的过度表达，这与let-7家族微小RNA的抑制和let-7靶点的去抑制有关，从而促进细胞增殖[29-31]。Mei-Yin Lu[32-33]等发现LIN28B rs369065 C > T多态性与患有EPs的育龄妇女术后复发风险增加相关。

1.4.3 TAKASHI TAKEDA[34]等通过全外显子组测序和靶向突变分析发现RAS基因在子宫内膜息肉中经常发生突变。RAS突变可能在肿瘤发生和多发性子宫内膜息肉的形成中起重要作用。

1.5慢性炎症

慢性子宫内膜炎（Chronic endometritis，CE）是一种持续性的子宫内膜炎症，其发病机制可能是子宫内膜微生物群

[35]的定性和定量改变的结果。最近研究发现，子宫内膜炎症可能在EPs的发病中也起到重要作用。我国学者惠燕[36]等通过对189名子宫内膜息肉患者的CD138免疫组化染色证实EPs女性的CE患病率较非EPs女性显著增高。同时2021年，学者Amerigo Vitagliano[37]的一项荟萃分析表明患有EPs的妇女中，CE的患病率很高（患病率51.35%；95%CI：[7.24%–75.13%]，p ＜ 0.05）。

2.结论

目前，子宫内膜息肉的发病机制尚未明确，近年研究表明，子宫内膜息肉的发生发展可能涉及雌激素受体和孕激素受体表达失衡、长期持续高水平雌激素刺激、细胞凋亡与增殖异常、基因突变、局部内膜组织受炎症刺激、子宫内膜细胞氧化应激作用等。绝经前无症状EPs 可在1年内自然消退，因此对于小的、临床无症状的息肉（特别是直径小于1cm 的息肉）、无恶变高危因素、绝经前的这部分患者可建议期待治疗，随诊观察，避免手术[38]。宫腔镜是主要的诊断与治疗的方法，宫腔镜术后仍有较高的复发率，EPs患者若宫腔镜术后近期无生育要求，且无用药禁忌证，可根据患者个人意愿选择治疗方式，如口服孕激素、复方口服避孕药(combined oral contracepstive，COC)、抗孕激素类药物，LNG-IUS等。

复方庚酸炔诺酮是注射用雌孕激素复方制剂，每支(1ml)含庚酸炔诺酮50mg、戊酸雌二醇5mg，庚炔诺酮具有较强的孕激素活性和抗雌激素作用，仅具微弱的雌激素活性与蛋白同化作用，几乎无雄激素作用。研究指出，预测复方庚酸炔诺酮非避孕获益和健康风险与复方口服避孕药相似，其除了避孕效益，还有缓解痛经、缓解子宫腺肌病和子宫内膜异位症症状、降低盆腔炎性疾病风险、降低子宫内膜癌的风险及降低异位妊娠的风险等非避孕效益[39]。而其微量雌激素成分天然、相关副作用要小于复方口服避孕药。复方庚酸炔诺酮以其低血脂改变、维持每月规律月经和月经紊乱发生率较低、避免肝首过效应方面具有明显优势等，充分体现了该药在治疗上的潜能。

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[1] 第一作者：英英，1997，女，内蒙古通辽市，学士，妇科肿瘤学

[2] 通信作者：宋建东，13074795056，Songjd123@163.com