中成药治疗血管性认知障碍研究进展

中成药治疗血管性认知障碍研究进展

廖昊森1  陆施羽1     冯陈意1     胡明蕊2     林亚明2通讯作者

（1 云南中医药大学 650500；2 云南中医药大学第一附属医院 650021）

云南省中医药临床重点学科，云南中医药大学脑病学建设项目（项目编号：30372103700）

【摘要】1.目的：归纳近十五年中成药治疗血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)的研究情况。2.方法：查阅中国知网、万方数据库、中国生物医学文献服务系统等检索有关文献进行综合整理、分析、总结。3.结果：目前原始研究均为单一中心的小样本研究，且结果指标不一，结论代表性较局限；中成药能有效改善血管性认知障碍患者简易精神状态量表（MMSE-R）、蒙特利尔认知量表(MoCA)、生活自理能力量表（ADL）的评价结果。4.结论：①目前在血管性认知障碍的治疗中偏向于补肾和活血两个方面，将两者结合在一起治疗VCI又能进一步改善患者的记忆力、注意力、命名功能等认知域；②中西药联用效果优于单用中成药或单用西药。

【关键词】中成药；血管性认知障碍；卒中后认知障碍；

一、目的：

归纳近15年中成药治疗血管性认知障碍（VCI）的情况。

二、方法与结果：

1、养血清脑颗粒

吴金辉[1]将147例VCI患者分为两组，对照组服盐酸多奈哌齐5mg/次，1次/每晚，研究组在对照组上加服养血清脑颗粒4g/次，日3次，8周后以长谷川痴呆量表(HDS)、 MMSE和ADL评分判定，研究组显著有效45例，有效21例，无效9例，总有效率(88.0%)优于对照组(58.3%)。马春潮[2]等用上述吴金辉的治疗方案治疗80例患者，12周发现治疗组MMSE及ADL评分均明显优于对照组。相关研究[3, 4]也表明养血清脑颗粒治疗VCI的作用机制是通过抗血小板聚集及抗凝作用，改善脑血流、促进微循环、改善毛细血管的通透性，减少氧化应激，以有效维持神经元突触结构的完整性，降低神经元细胞凋亡，降低脑细胞的损伤等综合作用，从而改善认知功能。

2、步长脑心通胶囊

李金艳[5]将134例VCI患者随机分两组，对照组服喜得镇片2mg/次，日三次，治疗组加服脑心通胶囊1.2g/次，日三次，治疗3个月以MMSE和事件相关电位(ERP)进行疗效评估，治疗组显效17例，有效38例，无效13例，总有效率(88.9%)优于对照组(81.8%)，且治疗组P300潜伏期改善(67.25±23.56)明显优于对照组(52.57±22.96)。刘汉兴[6]将240例患者随机分为两组，对照组服复方丹参片1.6g/次，日三次，治疗组服脑心通胶囊，1.6g/次，日三次，3个月治疗组MMSE及ADL评分明显优于对照组。张道培[7]等将80例VCI患者分为两组，对照组服尼莫同片30mg/次，日三次，治疗组服脑心通胶囊1.2g/次，日三次，治疗3个月后治疗组Lp-PLA2活性水平(60.4±9.4)明显低于对照组(60.9±12.3)。相关研究提示步长脑心通胶囊能够通过保护神经细胞，抑制神经细胞凋亡，保护血管内皮细胞，促进侧支循环，抑制炎症反应等治疗血管性认知障碍[8, 9]。

3、天智颗粒

周美红[10]将93例VCI，随机分为三组，治疗组口服天智颗粒5g/次，日三次，对照组口服尼麦角林片10mg/次，日三次，联合治疗组采取治疗组加对照组的方案，治疗6个月联合治疗组MMSE、ADL评分优于治疗组和对照组，且治疗组与对照组间无明显差异。孙争宇[11]等将90例VCI随机分为三组，治疗组口服天智颗粒5g/次，日三次，对照组为空白对照，联合用药组在单药治疗组基础上加服丁苯酞0.2g/次，日三次，治疗两个月联合用药组MoCA评分优于单药治疗组，且单药组优于对照组。张书宁[12]将90例VCI患者随机分为三组，对照组采用扩管、改善循环等常规治疗方法，天智颗粒组在对照组基础上加服天智颗粒5g/次，日三次，尼莫地平组在对照组基础上加服尼莫地平片30mg/次，日三次，治疗三个月天智颗粒组MoCA、ADL、ERP改善均优于尼莫地平组，且尼莫地平组优于对照组。相关研究提示天智颗粒能够通过强化氧化还原系统酶的活性、遏制脑细胞中兴奋性氨基酸(EAA)毒性、改善胆碱能神经元等发挥促智作用[13-15]。

4、复方苁蓉益智胶囊

周琪[16]等将60例VCI分为两组，对照组服尼莫地平30mg/次，日三次，治疗组加服复方苁蓉益智胶囊1.2g，日三次，治疗三个月治疗组MMSE、ADL均明显优于对照组。张宪忠[17]等将140例VCI分为两组，其治疗方案同周琪，三个月后治疗组经颅多普勒(TCD)的改善情况较对照组改善明显。高磊[18]运用同样的治疗方案治疗140例VCI患者，以血管性痴呆的中医辨证量表(SDSVD)、MMSE、MoCA量表评定，三个月时治疗组显效25例、好转32例、无效10例，总有效57例（85.1%）优于对照组显效14例、好转37例、无效15例，总有效51例（77.3%），六个月时治疗组显效30例、好转29例、无效8例，总有效59例（88.1%）优于对照组显效16例、好转38例、无效12例，总有效54例（81.8%），六个月疗效明显优于三个月的疗效。相关研究提示复方苁蓉益智胶囊能够通过调整豆蔻酰化的富含丙氨酸的蛋白激酶底物(MARCKS)恢复正常

[19, 20]、提高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性，降低脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量和8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-OHdG)表达量[21]等治疗VCI。

5、银杏叶片

史一丰[22]将60例VCI分为两组，对照组口服盐酸多奈哌齐片5mg/次，日三次，治疗组加服银杏叶片40mg/次，日三次，治疗6个月，治疗组MoCA、中医证候评分、P300潜伏期均较治疗组改善明显。贺大权[23]等将150例VCI随机分为三组，每组各50例，单药组单独口服银杏叶片2片/次，日三次，对照组单独口服盐酸多奈哌齐1片/次，日一次，联合用药组口服同样剂量的盐酸多奈哌齐加银杏叶片治疗，3个月后通过MMSE、MoCA、ADL、韦克斯勒记忆量表(WMS)评分评定，结果联合用药组显效29例，有效17例，无效4例，总有效率(92.0%)优于对照组显效14例，有效21例，无效15例，总有效率(70.0%)，且对照组优于单药组显效0例，有效16例，无效34例，总有效率(32.0%)。王会林[24]将78例VCI分为两组，对照组口服盐酸多奈哌齐片5mg/次，日一次，治疗组加服银杏叶片0.19g/次，日三次，治疗三个月后以MMSE、MoCA、ADL、中医证候积分及血浆同型半胱氨酸评定，治疗组有效12例，好转25例，无效2例，总有效率(94.87%)优于对照组(69.23%)。相关研究提示银杏叶片通过诱导神经干细胞分化，并促进神经元突触的形成[25]；清除氧自由基，保护受损神经细胞，改善脑代谢[26]等发挥促智作用。

6、天麻醒脑胶囊

来建明[27]将121例VCI分为两组，88例治疗组在降压、降糖、降脂等基础治疗上加服天麻醒脑胶囊0.8g/次，日三次，33例对照组在常规基础治疗上加服茴拉西坦胶囊0.2g/次，日三次，三个月后治疗组MMSE、MoCA、CDR、P300潜伏期较对照组均明显改善，治疗组总有效率(64.7%)优于对照组(42.4%)。陈维[28]等将180例血管性痴呆(VaD)患者分两组，对照组口服复方苁蓉益智胶囊1.2g/次，日3次，治疗组口服天麻醒脑胶囊0.8g/次，日3次，6个月后治疗组ADAS-cog、SDSVD、MMSE及ADL评分改善均优于对照组。相关研究提示天麻醒脑胶囊能够减少丙二醛(MDA)的水平，降低乙酰胆碱酯酶(AChe)活性，减少自由基的产生[29, 30]，从而发挥促智的作用。

三、讨论

1.近15年中成药治疗VCI，以上6个中成药均以活血为主，方中配伍川芎、地龙、芍药等活血药物以增加血液流变性，增强灌注，改善脑血液循环，恢复神经功能。养血清脑颗粒和天智颗粒在活血基础上加入了天麻、决明、钩藤等平肝潜阳药物，临床治疗中可根据患者是否具有肝阳上亢或肝肾阴虚症状合理用药，以有效改善患者认知功能。复方苁蓉益智胶囊和天麻醒脑胶囊在活血的基础上加入了肉苁蓉等补肾药物，以滋补肝肾，临床用药中若患者记忆力减退，腰膝酸软伴头晕耳鸣等肾虚髓减症状时，选用以上两种药物可有效改善记忆力及生活自理能力。脑心通胶囊在活血的基础上加入黄芪等补气药物，临床治疗中若患者出现气短、心悸等气虚症状，则选用脑心通胶囊以补气活血通络。

2. 荟萃分析[31, 32]证实养血清脑颗粒在提高临床疗效方面优于常规西药对照组，且联合用药组在改善MMSE、ADL评分方面明显优于单药治疗组，长期服用安全性良好。相关荟萃分析[33-36]也证实脑心通胶囊与单纯西药对照组相比，其能有效提高MMSE、MoCA、HDS评分。天智颗粒治疗VCI患者3个月后的有效率及MMSE评分改善均优于空白对照组与西药组[37]，复方苁蓉益智胶囊在改善VCI患者的MoCA评分方面，治疗3个月后优于空白对照组，6个月后优于空白和西药组，并且在提高血清NO水平、降低ET-1水平方面明显优于西药组。相关Meta分析结果显示银杏叶片是治疗轻度认知障碍(MCI)的理想药物，且联用盐酸多奈哌齐在改善VCI患者MMSE、MoCA评分方面优于单用盐酸多奈哌齐或单用银杏叶片[38, 39]。除上述中成药治疗VCI有确切疗效以外，尚有其它中成药也在开展VCI的相关治疗研究，如灯银脑通胶囊[40, 41]、脑络通颗粒[42, 43]等，但深入研究相对较少。

3. 在结果指标方面，中成药虽然药物组成、剂量相对固定，通过辨证对疾病进行干预，应重视其对中医证候评分的影响，在本综述纳入的研究中，仅银杏叶片报告了中医证候疗效结局指标，其它研究都分别采用了MMSE、MoCA、HDS和WMS等神经心理学量表作为评估，在VCI认知功能评价中，MoCA相比MMSE作为一种更敏感的评价手段[44]，尤其在视空间和执行功能上，部分研究未将MoCA纳入评价指标，而ERP[45]具有客观、高时间分辨率、特异性反应脑小血管病性认知功能障碍的特点，仅脑心通胶囊、天智颗粒、银杏叶片和天麻醒脑胶囊在神经心理学量表评分基础上增加了ERP进行客观结局评定，且均能有效缩短潜伏期。大脑血液供应情况是影响脑功能的重要因素，TCD中大脑中动脉(MCA)的搏动指数(PI)与患者认知功能障碍发生相关

[46]，仅复方苁蓉益智胶囊采用TCD进行了疗效评定。基础研究方面均报告了相关药物对于VCI大鼠模型的CRP、MDA、AchE等血液生化学指标产生影响。

四、结论

1. 上述六种中成药治疗VCI主要以活血、补肾为主，均能有效改善患者记忆力、注意力、命名功能等认知域。

2. 中成药治疗VCI在改善MMSE、MoCA等量表评分方面与西药相当，但中西药联用的疗效优于单用中成药或单用西药的疗效。

参考文献

 [1]吴金辉. 盐酸多奈哌齐联合养血清脑颗粒治疗非痴呆型血管性认知障碍临床研究[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016,19(08):122-123.

[2]马春潮, 郭洁, 姜昭, 等. 养血清脑颗粒联合多奈哌齐对脑小血管病认知障碍的疗效观察[J]. 山西中医药大学学报, 2020,21(03):196-198.

[3]冯梅, 温万鑫, 卢静敏, 等. 养血清脑颗粒治疗血管性痴呆的系统评价[J]. 中国实验方剂学杂志, 2015,21(15):207-212.

[4]赵丽萍. 养血清脑颗粒联合奥拉西坦对脑梗死认知功能障碍的疗效[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2017,20(17):37-39.

[5]李金艳, 李响. 脑心通胶囊与喜得镇联合治疗血管性认知功能障碍[J]. 海南医学, 2008(12):12-13.

[6]刘汉兴, 章军建, 王庆, 等. 脑心通治疗血管性认知障碍的临床研究[J]. 卒中与神经疾病, 2011,18(02):103-105.

[7]张道培, 张淑玲, 张洪涛, 等. 步长脑心通胶囊对血管性认知障碍非痴呆患者血浆Lp-PLA2活性的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2010,13(22):13-15.

[8]张祥建, 许莉, 陈左然, 等. 脑心通对大鼠局灶性脑缺血脑组织炎症反应的影响[J]. 山东医药, 2007(25):26-27.

[9]唐红敏, 闻名, 杨云柯, 等. 步长脑心通对急性缺血性卒中脑微小循环障碍的影响[J]. 中国临床医学, 2006(06):894-897.

[10]周美红. 天智颗粒联合尼麦角林治疗血管性认知功能障碍临床观察[J]. 浙江中西医结合杂志, 2014,24(10):884-886.

[11]孙争宇, 赵幸娟, 田红梅. 天智颗粒联合丁苯酞治疗血管性认知障碍的对照研究[J]. 神经损伤与功能重建, 2012,7(03):201-203.

[12]张书宁, 张波. 天智颗粒对血管性认知障碍的临床疗效观察[J]. 世界最新医学信息文摘, 2018,18(A5):42-44.

[13]张博爱, 陈烈冉, 高林, 等. 天智颗粒对慢性脑缺血大鼠神经胶质细胞增生的影响[J]. 中国中医基础医学杂志, 2008(04):273-274.

[14]李书剑, 胡亚梅, 向莉, 等. 天智颗粒对血管性痴呆大鼠海马Tau蛋白、β淀粉样蛋白及VEGF表达的影响[J]. 医药论坛杂志, 2011,32(15):15-18.

[15]Braverman E R, Chen T J, Schoolfield J, et al. Delayed P300 latency correlates with abnormal Test of Variables of Attention  (TOVA) in adults and predicts early cognitive decline in a clinical setting[J]. Adv Ther, 2006,23(4):582-600.

[16]周琪, 吉智, 李毓新, 等. 复方苁蓉益智胶囊对治疗血管性认知功能障碍的增效作用[J]. 陕西中医, 2015,36(05):548-549.

[17]张宪忠, 高磊, 焦静, 等. 复方苁蓉益智胶囊对中风后轻度认知障碍患者脑血流及血管内皮功能的影响研究[J]. 世界中西医结合杂志, 2015,10(04):533-536.

[18]高磊, 张宪忠, 刘相静, 等. 复方苁蓉益智胶囊治疗中风后轻度认知障碍的临床研究[J]. 世界中西医结合杂志, 2015,10(01):65-68.

[19]李根祥, 费玉娥, 林勇. 复方苁蓉益智胶囊治疗血管性痴呆60例[J]. 医药导报, 2013,32(08):1035-1037.

[20]苏芮, 韩振蕴, 范吉平. Aβ致痴呆老龄大鼠模型海马MARCKS表达变化机制及中药对其调节作用研究[J]. 中华中医药杂志, 2013,28(12):3512-3515.

[21]马涛, 徐世军, 张允岭, 等. 益肾化浊解毒法对D-半乳糖致痴呆小鼠学习记忆及氧化应激的影响[J]. 中国中医基础医学杂志, 2014,20(07):895-897.

[22]史一丰. 银杏叶片联合多奈哌齐治疗血管性认知障碍的临床观察[D]. 南京中医药大学, 2017.

[23]贺大权, 秦雪颖, 赵丹华, 等. 安理申联合银杏叶治疗血管性认知障碍[J]. 长春中医药大学学报, 2016,32(04):765-767.

[24]王会林. 银杏叶片联合多奈哌齐对老年血管性认知障碍患者的应用效果[J]. 河南医学研究, 2020,29(36):6840-6842.

[25]王振宇, 莫晓芬, 蒋旭花, 等. 银杏内酯B通过抑制视网膜神经节细胞凋亡促进其轴突生长[J]. 生理学报, 2012,64(04):417-424.

[26]李晓莉, 陶燕燕, 周淑亚. 银杏叶提取物干预血管性认知障碍向痴呆转化的临床研究[J]. 世界中西医结合杂志, 2018,13(01):135-137.

[27]来建明, 林亚明. 天麻醒脑胶囊治疗血管性认知功能障碍临床观察[J]. 光明中医, 2016,31(21):3127-3130.

[28]陈维, 胡璘媛, 林亚明. 天麻醒脑胶囊治疗轻中度血管性痴呆(肝肾不足、肝风上扰证)的随机、双盲、平行对照、多中心临床研究[J]. 安徽中医药大学学报, 2021,40(01):30-34.

[29]杨建宇, 杨扬, 张小超, 等. 天麻醒脑胶囊对血管性痴呆动物认知功能障碍的影响[J]. 中药药理与临床, 2009,25(01):56-59.

[30]陈鹏, 金燕, 王殿华, 等. 天麻醒脑胶囊对学习记忆功能的影响及机理研究[J]. 昆明医学院学报, 2006(05):36-42.

[31]曾佩佩. 养血清脑颗粒治疗血管性认知功能障碍的Meta分析[D]. 广西中医药大学, 2017.

[32]付胜楠, 何敏超, 倪穗琴. 养血清脑颗粒治疗血管性认知功能障碍的Meta分析[J]. 临床合理用药杂志, 2018,11(25):24-26.

[33]Li L, Zheng Y, Bao J, et al. Meta-Analysis of Naoxintong Capsule for Patients with Vascular Dementia[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2022,2022.

[34]Li Y L, Cheng F, Chen Y, et al. The effectiveness and safety of Naoxintong capsules in the treatment of vascular dementia: A protocol for systematic review and meta-analysis[J]. Medicine, 2021,100(47).

[35]史梦龙, 赵敏, 孙江燕, 等. 脑心通胶囊辅助治疗血管性痴呆有效性与安全性的Meta分析[J]. 中药药理与临床, 2023,39(01):70-75.

[36]李敏, 胡波, 熊光润, 等. 脑心通治疗血管性痴呆效果的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2012,4(01):6-12.

[37]胡文悦, 韩振蕴, 马华萍, 等. 天智颗粒治疗血管性认知障碍疗效与安全性系统评价和Meta分析[J]. 中国中药杂志, 2020,45(19):4766-4775.

[38]马华萍, 常泽, 田丹枫, 等. 银杏叶片联合盐酸多奈哌齐片治疗血管性认知障碍的疗效及安全性的系统评价和Meta分析[J]. 辽宁中医杂志, 2021,48(06):10-15.

[39]曾佩佩, 黎红丹, 刘泰. 口服银杏叶提取物制剂治疗轻度认知功能障碍Meta分析[J]. 医药导报, 2017,36(07):761-766.

[40]曲艳津, 苏自青, 李正蓉, 等. 灯银脑通胶囊联合奥拉西坦对血管性痴呆患者疗效及脑微循环和认知障碍的影响[J]. 微循环学杂志, 2019,29(02):19-23.

[41]霍希利, 李艳梅, 赵景明, 等. 灯银脑通胶囊治疗脑小血管病相关认知障碍的价值[J]. 辽宁中医杂志, 2022,49(08):80-83.

[42]常诚, 方小敏, 姜亚军, 等. 脑络通颗粒结合认知训练治疗轻中度血管性认知障碍社区应用研究[J]. 南京中医药大学学报, 2014,30(06):531-533.

[43]罗旺胜, 李菊华. 脑络通颗粒治疗血管性认知障碍合并失眠症的临床疗效及作用机制探讨[J]. 中医药信息, 2016,33(03):119-122.

[44]贾阳娟, 韩凝, 郭慧, 等. MMSE和MoCA对卒中后轻度血管性认知障碍早期筛查的价值[J]. 临床荟萃, 2023,38(03):221-226.

[45]刘宇翔, 王峰, 岳梅, 等. 事件相关电位P300在脑小血管病认知功能障碍评定中的临床应用[J]. 系统医学, 2023,8(02):119-122.

[46]张金枝, 张潇, 刘真真. 脑小血管病患者TCD检测脑血流改变与认知功能障碍的相关性研究[J]. 昆明医科大学学报, 2019,40(02):106-109.