重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性分析

重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性分析

陈猛

核工业四一七医院   放疗科   陕西省   西安市   710600

摘要：目的：分析重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性。方法：随机分组，观察组实施重组人血管内皮抑素+放化疗同步治疗方案，对照组用单纯进行放化疗结合治疗，观察疗效。结果：治疗后，观察组治疗效果高于对照组，不良反应少于对照组（P＜0.05）。结论：重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌安全有效，值得推广。

关键词：重组人血管内皮抑素；放化疗；宫颈癌；安全性

引言：宫颈癌位居女性生殖系统恶性肿瘤前列，患病率、发病率、死亡率极高，其中腺鳞癌、腺癌最为常见，严重损害了女性身体健康和生殖健康，危及生命安全。早期宫颈癌，可以采取放疗提高临床治愈率；局部晚期宫颈癌者需要进行放化疗同步治疗，有复发或是转移性宫颈癌，配合铂类药物治疗。不同治疗手段，虽然有一定的疗效，但是复发率高，预后较差，总生存率很低。已有研究表明，肿瘤新生血管生成，是恶性肿瘤生长、侵袭或是转移的危险因素；所以，近年来，抗血管生成药物广泛用于治疗恶性肿瘤，如单克隆抗体药物、重组人血管内皮抑素等。然而，单克隆抗体药会引发一系列风险事件，如生殖道瘘、血栓、大出血休克等严重的并发症。重组人血管内皮抑素属于广谱血管生成抑制剂，机理作用是，阻断血管内皮细胞增殖、迁移，有加速内皮细胞凋亡的作用，从而抑制肿瘤新生血管的生成，并通过下调VEGF-C水平来抑制恶性肿瘤的生长，或是转移等。当前，重组人血管内皮抑素广泛应用在肺癌、结直肠癌治疗中，取得了良好的收效，并发症少，安全性比单克隆抗体药物更高。基于此，本文于本院2022年01月~2023年01月收治的宫颈癌患者中，随机选取86例作为研究对象，研究了重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料

    随机分为观察和对照两组，每组43例，观察组用重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗方案，对照组实施放化疗同步治疗方案；两组年龄分别为33岁~65岁，平均年龄是54.02±2.21岁。纳入标准：①经病理诊断确诊宫颈癌者；②有完整的资料信息；③意识清楚，可以有效沟通和交流；④能够积极配合本试验者。排除标准：①中途退出者；②将有精神系统疾病者剔除；③有放化疗禁忌症者；④药物过敏史者。上述研究人员的有关资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本课题取得了患者家属的理解和支持，得到了医院伦理委员会的认可。

1.2 方法

    对照组进行放化疗同步治疗：（1）放射治疗：进行外照射+内照射，每周5次外照射，调整好总剂量。在外照射15次后每周进行1次内照射。（2）化疗：用注射用紫杉醇（福建南方制药股份有限公司，国药准字H20067535），每间隔3周治疗1次。联合应用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362）。

    观察组在放化疗同时，用重组人血管内皮抑素治疗：于放化疗首日，静脉泵注7.5mg/m2重组人血管内皮抑素（山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088）。

1.3观察指标

    （1）根据完全缓解率、部分缓解、疾病稳定、疾病进展、客观缓解率、疾病控制率评价治疗效果；（2）观察治疗期间产生的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料采用χ2检验，以（%）表示。计量资料采用t检验，以（）表示。P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

    治疗后，两组部分缓解、疾病稳定率差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组完全缓解率、客观缓解率、疾病控制率比对照组高，疾病进展率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表1：

表1两组患者治疗效果对比（n/%）

2.2 副反应

    治疗后，观察组不良反应更少，与对照组相比，优势很显著（P＜0.05）；见表2：

表2两组患者副反应发生率对比（n/%）

3 讨论

现阶段，放化疗是治疗宫颈癌的常规治疗方案，然而，大量临床实践表明，宫颈癌患者放化疗后，复发率仍然很高，生存率不高，并且在放化疗期间，会引起放射性肠炎/膀胱炎、阴道狭窄等并发症，进一步增加了患者的痛苦程度，患者心理负担也很重，并且打击了患者的治疗信心。有文献报道称，放化疗同步与单独放疗相比，前者无进展生存期、总生存期比后者更长，在改善宫颈癌预后及生命质量方面发挥了重要作用。因此，临床高度重视能够提高宫颈癌生存率、改善疾病预后的治疗方法。大量研究已经证实了，恶性肿瘤的发生、形成、进展等与新生血管有相关性；经动物实验表明内源性血管生成抑制剂-内皮抑素，与VEGGR结合或是与αVβ3结合，有抑制肿瘤新生血管的作用，进而发挥抗肿瘤作用

[1]。重组人血管内皮抑素属于新型内源性血管内皮抑素，比内皮抑素的稳定性更好。研究发现，抗血管生成药物能够促使异常肿瘤血管正常，可以促使肿瘤组织血流灌注，有利于促使药物达到病灶，配合化疗药物应用，能够杀灭癌细胞。有研究结果显示，与单纯化疗相比，重组人血管内皮抑素+化疗组患者中位无进展生存期更长，说明将重组人血管内皮抑素与化疗药物联合应用，可以增强化疗治疗效果。分析重组人血管内皮抑素治疗宫颈癌的作用机制发现，重组人血管内皮抑素能够下调VEGF水平，可以促使血管内皮细胞凋亡，能够改善肿瘤组织乏氧状态，提高肿瘤组织辐射敏感性。已有研究表明，重组人血管内皮抑素+放疗，比单纯放疗相比，能够提升治疗有效率、无进展生存率、总生存率，毒性反应更小，说明重组人血管内皮抑素联合放射治疗切实可行，延长患者生存期同时，能够提高临床治疗安全性[2]。

    基于此，关于重组人血管内皮抑素与同步放化疗联合应用的相关研究也越来越多；临床发现，重组人血管内皮抑素+同步放化疗治疗宫颈癌，可以延长无进展生存期和总生存期。在本研究中，治疗后，观察组患者完全缓解率为44.19%、部分缓解率为34.88%、疾病稳定率是9.30%、疾病进展率是6.98%、客观缓解率为81.40%、疾病控制率为90.70%；完全缓解率、部分缓解、疾病稳定、疾病进展、客观缓解率、疾病控制率，分别为27.91%、37.21%、9.30%、44.19%、69.77%、79.10%；两组数据相比，部分缓解率、疾病稳定率无显著的差异性（P＞0.05）；观察组完全缓解率、客观缓解率、疾病控制率更高，疾病进展率更低，和对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；说明重组人血管内皮抑素+同步放化疗治疗宫颈癌有效，能够最大程度上控制病情进展，可以提高疾病控制率，有利于促进疾病预后。

临床研究发现，宫颈癌患者预后与年龄、病理类型、肿瘤直径、有无淋巴结转移、ECOG评分等多种因素均有相关性。其中ECOG评分、肿瘤直径有总生存期预测、评估价值；也是无进展生存期的关键预测因素。随着抗血管生成治疗研究的推进，发现内皮抑素在肿瘤血管生成中有关键性作用，可促使肿瘤细胞休眠。重组人血管内皮抑素是自主研发的新型抗血管生成的靶向药物。在胃癌、肺癌等恶性肿瘤治疗方面很有效，也被临床视为肺癌治疗一线药物。近几年，重组人血管内皮抑素在治疗宫颈癌方面，也得到了广泛的应用。局部晚期宫颈癌以化学治疗、放射治疗、手术治疗、免疫治疗等治疗方法为主，而放化疗同步应用研究相对较少，相关研究主要集中在疗效研究和毒性反应方面，忽略了对远期疗效的研究[3]。而关于重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗的研究更少，所以，本研究中，重点对于重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗中晚期宫颈癌患者疗效及安全性展开了深入的研究，旨在为宫颈癌临床治疗提供理论依据。

宫颈癌放射治疗未能很好控制局部病变情况，有局部复发情况，会发生远处转移，复发率很高。同步放化疗虽然有一定的效果，但是也存在一定的局限，受影响因素很多，如肿瘤很大的情况，有血供不足的情况，因此，整体的疗效不理想。本研究中，化疗期间，应用到注射用紫杉醇、顺铂药物，紫杉醇属于广谱抗癌神药，在治疗胃癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗方面有很好的效果。本品作用机制是，通过诱导微管蛋白聚合、抑制生理性解聚，进而增加了微管蛋白量，有促使肿瘤细胞凋亡的作用。有研究显示，白蛋白紫杉醇比传统紫杉醇药物的副反应少，可以增强化疗效果[4]。顺铂属于含铂抗癌药物，铂原子有抗肿瘤作用，在治疗膀胱癌、卵巢癌、子宫癌等治疗方面，很有效果。然而，顺铂毒性大，有副反应，用药期间，对机体损伤很大。顺铂属于蓄积性药物，有消化道反应、肾毒性一系列反应。本品毒理作用表现为生殖毒性、遗传毒性、致癌毒性；在临床应用中，与多种抗肿瘤药物有协同作用，是联合化疗中常用的药物。顺铂药代动力学显示，顺铂口服无效，静脉注射18~24小时后在肾内积蓄，在血浆中迅速消失，血浆半衰期是25~49min，分布后，血浆半衰期为55~73小时；静脉注射1小时后，血浆含量在10%左右，与血浆蛋白结合率达到了90%。但是排泄较慢，注射5日内，仅有50%以内的顺铂能够排出体外[5]。

宫颈癌恶性程度高，临床治疗难度大，预后不理想。化疗是标准治疗方案，但是单一化疗产生的疗效甚微，化疗期间，引起恶心、呕吐等诸多的副反应。临床工作、临床研究始终致力于宫颈癌新型治疗方法。放疗也是宫颈癌治疗常规手段，采取放化疗同步治疗，能够进一步提升近期治疗有效性。有研究结果显示，与单纯放疗疗效相比，同步放化疗临床控制率更高，达到了90.00%；提示同步放化疗治疗宫颈癌更有效。肿瘤细胞在有规律性化疗作用下，能够杀灭癌细胞，可以增强发射增敏效果。化疗本身属于全身性的治疗，在药物机理作用下，能够促使非增殖期细胞进入增殖期，可以减轻放疗负荷。也有研究指出，放疗后，肿瘤直径明显变小，大大降低了对正常组织的损伤程度，安全性更高，而在化疗配合下，进一步发挥了协同增敏效果，有利于最大程度上改善患者的生命质量

[6]。但也有研究指出，单独放疗，未能提升缓解率，并且在放疗结束后，可能在短期内出现复发的情况；或是有肿瘤转移的情况。并且在放射治疗期间，容易忽视潜在的病灶，进而降低了治疗效果，在结束放疗后，会出现癌细胞转移的情况，而临床上也试图通过扩大照射范围的方式，进一步提高肿瘤细胞的杀灭能力，进而降低转移率。正常的机体组织有一定的耐受剂量，但是放射野，需要避开股骨头、直肠、尿道等部位，但是会增加正常组织损伤程度，出现急性不良反应，或是有严重不良反应。在大剂量照射下，会抑制造血包细胞，包细胞数量也会减少，进而引发严重贫血的情况，加剧了脏器出血风险，并且正常的细胞在大剂量放射线照射下，有继发恶性肿瘤的可能性。临床研究显示，中晚期宫颈癌预后与肿瘤体积、受累的宫旁组织血运不佳、肿瘤内部血运不佳、淋巴结转移等多种因素密切相关。而单独进行放射治疗或是化学治疗，均无法满足治疗需求，3~5年内的复发率是很高。虽然同步放化疗比单一放疗或是化疗更有作用，但是临床上仍然始终探寻能够进一步提高宫颈癌完全缓解率、疾病控制率以及有效率等，旨在延长患者总生存期，改善患者生存质量。

目前，重组人血管内皮抑制数治疗宫颈癌的效果得到了临床广泛的关注。在药物药理作用下，通过抑制血管生成，进而减少肿瘤细胞的侵犯，抑制肿瘤细胞的扩散，最终发挥抗癌效果。大量临床实践表明，重组人血管内皮抑素能够增强放化疗效果，可以降低治疗副作用。重组人血管内皮抑素药理作用显示，本品能够阻断肿瘤营养供给，有抑制肿瘤增殖、转移作用。经体外实验证实，重组人血管内皮抑素能够抑制微血管内皮细胞株HHEC迁移作用，能够抑制Tube的形成，并且能够抗体外血管生成。与化疗药物配合使用，能够提升化疗效果。单克隆抗体药物与重组人血管内皮抑素有用药方面的差异性，贝伐珠单抗用药很方面，首次静脉给药，耐受性好。重组人血管内皮抑素半衰期短，输注时间很长，每次需要输注3~4小时，每个疗程连续输注14d，每间隔一周，再开展下一个周期的输注方式。微型静脉输注，则需要24小时持续性的输注，连续5天，每间隔21天治疗一次。持续治疗2~4个周期后，在患者机体可耐受的情况下，会延长重组人血管内皮抑素治疗。用药期间，有不良反应，但是急性风险事件少，不会增加出血风险，因此，被临床视为抗血管生成药物。本文在研究重组人血管内皮抑素+同步放化疗治疗安全性方面发现，宫颈癌患者治疗期间，有腹泻、骨髓抑制、疲乏等并发症或是不良反应，部分患者出现了下肢水肿、放射性肠炎，肾积水等严重并发症；也有部分患者出现了高血压、心律失常情况。在本研究中发现，重组人血管内皮抑素+同步放化疗治疗虽然有一定的副反应，但是并未增加相关的毒性反应。观察上文中的研究结果可见，治疗后，观察组骨髓抑制发生率为34.88%、恶心呕吐发生率16.28%、放射性肠炎发生率为9.30%；对照组骨髓抑制、恶心呕吐、放射性肠炎发生率，分别为60.47%、27.91%、18.60%；组间数据比较，差异显著（P＜0.05）；提示重组人血管内皮抑素+同步放化疗安全性比同步放化疗更高。本文研究成果，证实了重组人血管内皮抑素+同步放化疗治疗宫颈癌的疗效。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌安全有效，值得在临床中推广。

参考文献：

[1]杜迪,任夏洋,王燕婷等.重组人血管内皮抑制素持续泵入用于晚期宫颈癌复发治疗的药学监护及文献回顾[J].药物流行病学杂志,2022,31(12):832-835+840.

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[3]汪秀红,陈丽娟,张汉鑫等.重组人血管内皮抑制素联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌56例疗效分析[J].吉林医学,2021,42(08):1812-1815.

[4]霍晓燕,王芳.重组人血管内皮抑制素、顺铂和氟尿嘧啶联合治疗对宫颈癌患者血清肿瘤标志物及microRNA-24和microRNA-155水平的影响[J].新乡医学院学报,2021,38(05):431-435.

[5]温雪云,黄辉,郑亚娜.重组人血管内皮抑制素增敏在宫颈癌放射治疗中的应用与护理[J].护理实践与研究,2017,14(24):65-66.

[6]李欣.重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性分析[D].蚌埠医学院,2023.