针刺预防造影剂肾损害研究进展

针刺预防造影剂肾损害研究进展

王鑫

北京中西医结合医院  100089

【摘要】近年来，中医特色针刺治疗在CIN的预防及肾脏保护方面展现出一定的疗效。本文综述了针刺治疗造影剂肾损害的最新研究进展，旨在为临床研究提供新的思路和方法。

【关键词】针刺治疗；临床研究；冠心病；血肌酐水平

引言

冠脉造影检查（Coronary artery angiographic examination CAG）是目前临床诊断、优化管理及治疗冠心病的金标准，然而造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）的出现给临床诊断及治疗带来了困扰。CIN指使用造影剂后48-72h血肌酐水平升高≥44．2μmol/L（0.5 mg/dL）或较基础值增加25%。[1]。造影剂肾病是医院获得性急性肾功能衰竭除了肾前性及肾毒性药物所致肾衰竭之外最重要的原因，占总病例的12%[2]，且使未来出现持续肾损害的可能增加了4-17倍以上[3]。同时CIN后持续的肾功能障碍与患者全因死亡率、心血管死亡率更高的风险相关[4]。

1 造影剂肾损害病理生理

1.1 直接的细胞毒性

所有类型的造影剂（contrast medium CM）本身可导致细胞抗氧化系统的可用性或活性降低，且CM的直接细胞毒性导致肾小管刷状缘和细胞膜完整性的丧失，以及肾小管上皮细胞向管腔的脱落。CM通过胞饮作用诱导肾小管细胞空泡化，线粒体功能障碍又导致活性氧（Reactive oxygen species ROS）生成、内质网应激激活固有的凋亡途径，故造成肾损害。[5]

1.2 肾内血流动力学改变

CM的高渗透压和高粘度会导致渗透性利尿、肾小管压力升高、肾小管血流速度下降，血管内给药后，会引起肾脏血管调节剂如内皮素、腺苷和一氧化氮的相应变化，收缩肾脏微循环，影响肾脏血管张力。CM还通过影响血管内皮及红细胞结构和功能的改变，从而引起肾脏血管的一过性扩张和随后持续数小时的血管收缩。血管收缩导致肾实质、髓质处于低氧状态，造影剂代谢和肾缺血、缺氧供应不匹配导致了氧化应激。

1.3 ROS的产生

ROS的产生被认为是CIN的主要病理生理机制。如上所述，CM对肾小管细胞的直接细胞毒性作用和由血管收缩引起的肾髓质缺氧均增强了ROS的产生，其产生氧化线粒体脂质、蛋白质与DNA，导致线粒体功能障碍，进而导致腺嘌呤核苷三磷酸生成减少，细胞功能和结构改变，肾功能受损。另外ROS通过多个细胞内信号通路（MAPK、SIRT1、Rho/ROCK、Nrf-2/HO-1）导致氧化应激、细胞坏死或凋亡。

1.4细胞自噬

自噬是细胞用于对抗外界不利因素，尤其在应激反应中通过溶酶体降解自身细胞器及蛋白，维持细胞内环境稳态的一种自我保护机制。高渗、高粘度造影剂刺激下，机体会通过激活自噬维持细胞稳态，而当CIN导致大量ROS产生，氧化线粒体脂质、蛋白质与DNA，再次造成线粒体损伤，如此使细胞自我防御机制超负荷，导致自噬下调，因此寻找细胞保护性和损伤性自噬水平的平衡点可能是CIN防治的有效策略。

2 中医辩证分析

CIN属祖国医学“水肿”“癃闭”“关格”“溺毒””尿浊”等范畴。浊毒之邪侵袭加之脾肾虚弱，统摄、封藏失司，浊毒停留，生痰化瘀，毒瘀互结，故见呕吐与小便不利并见，浑浊不清，呼吸带有溺臭等。对其辩证的分析涉及以下两种病因

2.1浊毒之邪为外在原因

浊毒之邪入侵体内阻碍肾的蒸腾气化，导致津液输布失常，水液在体内布散淤滞迟缓，因而津液不化，久而聚湿、生痰、化瘀，阻滞气机，气血运行不畅又加重浊毒停留；浊毒之邪阻碍气机，影响中焦脾胃斡旋清浊，纳化失司则恶心、呕吐；水液的吸收、传输和布散障碍，水液停滞，则产生痰饮；肾蒸腾气化失常，关门不利，津液排泄障碍，浊毒停留，而发生尿少，水肿等病理变化。

2.2 脏腑虚损是内在原因

《素问·评热论》云 “邪之所凑，其气必虚，正气存内，邪不可干“，老年人脏腑亏虚，肾气不足，蒸腾气化功能减弱，进而影响肺宣发肃降水液、脾胃运化水谷精微，加之浊毒之邪停聚，故人体水液代谢的主持和调节受阻，可见尿少、无尿等病理表现。张景岳言：“脾为土脏，灌溉四旁，五脏之中皆有脾气，脾胃中亦有五脏之气”，故脾位居中央而灌溉于四傍，生万物而发天地，老年患者脾胃虚弱，气血生化之源匮竭，无以充养化生肾元，肾不安则水挟肝上泛而凌土湿，火不能温脾土运行而化精微，故脾肾同病，本病病位在肾，与脾有关， 病性为本虚标实，标实为“湿”“毒”“瘀”，“本虚”主要为脾肾亏虚。

3.针刺防治CIN机制分析

现代医学认为针刺的作用机制与神经-循环-内分泌轴有着密不可分的联系，过程中发生神经递质及生物因子浓度变化，发挥了相应调节作用。相关研究也发现针刺治疗造影剂肾损害的机制可能与电针调控神经信号冲动发放、调节肾脏血流指数有关。大量研究发现针刺通过促进肾脏Klotho表达、激活Nrf2/HO-1、SIRT1/PGC-1α通路减轻炎症反应、氧化应激，达到保护肾功能目的。另外针刺本身可以促进血液循环，改善脏器代谢。

3.1改善肾内血流动力学

    赵凯课题组对2型糖尿病患者PCI术前、术后选择足三里、三阴交、气海、关元、水道、太溪、复溜穴位针刺，发现针刺预处理明显抑制Scr峰值和（峰值Scr与基础Scr差值）ΔScr的增加，结合针刺处方提示针刺治疗可以通过改善肾脏血液循环，达到保护肾功能目的。潘海燕等研究针刺对慢性肾脏病患者肾动脉血流的影响，发现针刺可以通过增加肾内灌注，进而保护肾单位。

3.2减轻氧化应激

氧化应激是由于各种原因导致机体氧化能力强于自身抗氧化物的清除能力，进而ROS大量蓄积，形成的一系列毒性病理改变。祁建丽团队对比冬虫夏草和电针干预糖尿病大鼠肾损伤相关指标发现，冬虫夏草组、电针组氧化应激指标均降低。另有研究发现，采用“标本配穴”电针（足三里、丰隆；关元、中脘）可能通过激活SIRT1／PGC-1α信号通路减轻肾脏氧化应激和线粒体功能障碍，改善大鼠肾组织纤维化，进而发挥保护肾功能作用。促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2是反映氧化应激后细胞凋亡的确切指标。针刺“足三里”可平衡凋亡家族蛋白Bax、Bcl-2的表达，进而抑制细胞凋亡。

3.3调节肾脏自噬表达，减轻肾损害

Beclin-1、LC3Ⅱ与p62是自噬不同阶段应用最广泛的靶标蛋白。Beclin-1是自噬发生的关键分子，LC3Ⅰ与LC3Ⅱ定位于自噬体表面，代表着自噬体成熟，p62是连接底物蛋白与LC3Ⅱ一种蛋白，协助底物蛋白进入自噬体而被降解，p62越低表示自噬水平越强。黄海及其团队发现，电针双侧“肾俞”“足三里”穴，每次20min，每周5次，连续6周，如此干预后的模型大鼠尿量及尿蛋白含量、BUN水平均显著下降，自噬蛋白Beclin-1 和 LC3Ⅱ在肾脏中表达增强，p62减弱，表明针刺激活了肾脏自噬表达，发挥肾脏保护作用。

4.展望

目前针刺干预造影剂肾损害相关临床研究仍存在欠缺，具体到造影剂肾损害的辨证分型、针刺配穴及疗程具体处方都有待进一步研究。同时现有的研究缺乏相关权威的中医标准和能体现针刺干预的特色及优势的结局指标,且提高针刺预防造影剂肾损害临床研究质量同样是临床工作共应该重视的问题。

参考文献

[1]Zhang F, Lu Z, Wang F. Advances in the pathogenesis and prevention of contrast-induced nephropathy. Life Sci. 2020 Oct 15;259:118379. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118379. Epub 2020 Sep 3. PMID: 32890604.

[2]Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2002 May;39(5):930-6. doi: 10.1053/ajkd.2002.32766. PMID: 11979336.

[3]James MT, Ghali WA, Tonelli M, Faris P, Knudtson ML, Pannu N, Klarenbach SW, Manns BJ, Hemmelgarn BR. Acute kidney injury following coronary angiography is associated with a long-term decline in kidney function. Kidney Int. 2010 Oct;78(8):803-9. doi: 10.1038/ki.2010.258. Epub 2010 Aug 4. PMID: 20686453.

[4]Ng AK, Ng PY, Ip A, Lam LT, Ling IW, Wong AS, Yap DY, Siu CW. Impact of contrast-induced acute kidney injury on long-term major adverse cardiovascular events and kidney function after percutaneous coronary intervention: insights from a territory-wide cohort study in Hong Kong. Clin Kidney J. 2021 Oct 22;15(2):338-346. doi: 10.1093/ckj/sfab212. PMID: 35145648; PMCID: PMC8824785.

[5]Ward DB, Valentovic MA. Contrast Induced Acute Kidney Injury and Direct Cytotoxicity of Iodinated Radiocontrast Media on Renal Proximal Tubule Cells. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Aug;370(2):160-171. doi: 10.1124/jpet.119.257337. Epub 2019 May 17. PMID: 31101680.