布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂临床应用和发展趋势

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂临床应用和发展趋势

肖兰蕊，周晶，孙冉

哈尔滨医科大学大庆校区药学院

摘要 布鲁顿氏酪氨酸激酶( BTK)是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，成了B细胞参与或者介导的恶性肿瘤和自身免疫性疾病中最有前景的一个药物开发靶点。全球共有6款BTK抑制剂获批上市，这些药物在B细胞肿瘤临床应用上具有优秀的疗效和安全性，显示出不同的特点和优势，还在不断开拓新的适应症。全球还有30多种BTK抑制剂处在各种疾病和临床实验中。未来BTK抑制剂临床开发的几个发展趋势：鉴于共价不可逆的抑制剂存在脱靶和耐药性，未来非共价可逆抑制剂或是重点方向；不断探索新的适应症，特别在各种自身免疫性疾病可能会取得突破；和肿瘤其他药物联用或细胞治疗方法联用取得比单药更好的疗效也是方向之一。根据弗若斯特沙利文分析，BTK抑制剂药物2023年在全球销售达到129亿美元，随着新适应症和多药联用进一步打开市场，展望2030年达到235亿美元峰值也是可能实现的。中国药企在BTK抑制剂药物开发有着重要的贡献。

Abstract：Bruton tyrosine kinase (BTK) is an important regulatory factor in the B cell receptor (BCR) signaling pathway, naturally becoming the most promising drug development target in B cell malignancies and B cell-mediated autoimmune diseases. Overall, 6-BTK inhibitors have been approved to enter the global market, and these drugs have good efficacy and safety in clinical applications of B-cell tumors, exhibiting various properties and benefits, and are constantly being studied for new indications. Currently, there are still over 30 BTK inhibitors used in various diseases and clinical trials worldwide. Several development trends in the clinical development of future BTK inhibitors: Given the off target and drug resistance of covalent irreversible inhibitors, non covalent reversible inhibitors may be a key direction for the future; Continuous research on new indications, especially in various autoimmune diseases where breakthroughs can be made; Combining with other tumor drugs or cell therapy methods can achieve better therapeutic effects than single drugs. According to Frost Sullivan's score, BTK inhibitor drugs will reach $12.9 billion globally by 2023. As new indications and multiple drug combinations further open up the market, it is also possible to reach a peak of $23.5 billion around 2030. Chinese pharmaceutical companies have made significant contributions to the development of BTK inhibitors.

Keywords: BTK inhibitor, covalent irreversible inhibitor, non covalent reversible inhibitor, B-cell malignant tumor, autoimmune disease,

Piobrutinib

关键词：BTK抑制剂 共价不可逆抑制剂 非共价可逆抑制剂 B细胞恶性肿瘤 自身免疫性疾病

布鲁顿氏酪氨酸激酶( BTK) 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与 B 细胞增殖、存活、炎症反应等关键通路。已知多种B细胞恶性肿瘤中存在BCR通路异常调节抑制B细胞的正常分化和凋亡导致肿瘤发生，如套细胞淋巴瘤( MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病（SLL），滤泡性淋巴瘤( FL)、原发性巨球蛋白血症( WM)和弥漫性大B细胞淋巴瘤( DL-BCL)，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，边缘区淋巴瘤（MZL）等疾病。鉴于 BTK 在调节 B 细胞方面的关键作用，已成为了B细胞参与或者介导的自身免疫性疾病和 B 细胞恶性肿瘤中最有前景的一个药物靶点。BTK抑制剂是一类成熟的抗肿瘤药物，并取得了显著的突破。全球共有6款BTK抑制剂获批上市，各种BTK 抑制剂在临床应用上都显示出不同的特点和优势，产品也不断升级。联合其他药物治疗肿瘤的临床研究取得进展。BTK 抑制剂近年来在自身免疫性疾病、炎症疾病，甚至新冠肺炎都受到广泛关注，在多个疾病中显示了良好的临床疗效。本文就现有BTK 抑制剂药物进行研究分析，并探索未来的发展趋势。

1、全球六款BTK抑制剂药物上市

BTK抑制剂发现于1993年，并以发明者奥格登·布鲁顿命名，至今全球市场有6款BTK抑制剂药物上市，1根据与靶点结合的特性可以分为共价结合不可逆抑制剂和非共价结合可逆抑制剂。2013年美国FDA 批准艾伯维/强生开发第一个BTK抑制剂伊布替尼用于治疗MCL，2014年和2017年分别在欧洲、中国上市，后来扩大到MCL，CLL，SLL，MZL和cGVHD等5个适应症。2017年二代BTK抑制剂阿斯利康的阿卡替尼，2019年中国百济神州的泽布替尼也分别美国，欧洲和中国上市，主要用于治疗MCL，CLL等适应症。2 2020年中国诺诚健华/渤健的奥布替尼在中国获批治疗MCL，CLL和MZL。同年小野制药/吉利德的二代抑制剂替拉鲁替尼在日本获批治疗华氏巨球蛋白血症(WM)和淋巴浆细胞性淋巴瘤。这5款BTK抑制剂药物均为共价不可逆，其优点为对靶点结合活性强，药效性质不依赖药物代谢动力学，其缺点为高浓度条件下可能引起不必要的脱靶作用，从而引起副作用。2023年美国礼来的第三代抑制剂吡托布鲁替尼获批用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性MCL成人患者三线用药，也成为全球首款唯一非共价可逆BTK抑制剂。BTK抑制剂也有一定的副作用，如导致包括出血，皮疹，腹泻和心房颤动，通常与它对表皮生长因子受体EGFR、BMX和除BTK 之外的Tec 家族蛋白质激酶的脱靶效应有关。3,4

2、BTK抑制剂临床应用特点和比较：

2.1伊布替尼是全球第一个共价不可逆的第一代BTK抑制剂。伊布替尼在B细胞恶性肿瘤中表现出较高的临床活性，尤其是对CLL、MCL和WM患者，也适用于经治疗复发的CLL/SLL患者。临床试结果显示在14个月时伊布替尼治疗的患者超过半数未出现进展、生存率超过90%、客观缓解率为42.6%，疗效显著优于第二代抗CD20单抗奥法木单抗。伊布替尼适用于经治疗复发的患者MCL，临床结果客观缓解率（ORR）为65.8%、完全缓解率17.1%、部分缓解率48.6%、中位缓解持续时间（mDoR）17.5个月。伊布替尼用于复发的WM，客观缓解率61.9%，用于复发的MZL客观缓解率46%、完全缓解率3.2%。伊布替尼是世界上首个BTK抑制剂，也是迄今为止最成功的一款BTK抑制剂，但这种现状正在收到其他BTK抑制剂的挑战。5

2.2阿卡替尼是全球选择性更强的不可逆的第二代BTK抑制剂。与伊布替尼不同，对抑制BTK的选择性更强，对血小板活性几乎没有抑制作用，相比治疗白血病的耐受性更好，由于EGFR、TEC等的脱靶活性降低，它提高了靶标特异性并增强了BTK的效力，这可能导致较少的不良影响和毒性。阿卡替尼在2017年就获FDA批准上市用于治疗MCL，也是首个获批的第二代BTK抑制剂,2022年阿卡替尼就已在全球80多个国家和地区获批，2023年阿卡替尼在中国获批，9月获得用于治疗CLL/SLL成人患者。客观缓解率和完全缓解率较伊布替尼都有一定提升，中位无进展生存期大概率在12月及以上，中位生存期极大概率超过12月。6在2022年的美国临床肿瘤学会ASCO上表明接受阿卡替尼联合治疗的初治慢性淋巴细胞白血病成人患者中有90%在第5年仍存活，而阿卡替尼单药治疗组患者5年生存率为84%，接受苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗联合疗法患者的5年生存率为82%。阿卡替尼以更加安全、不良反应少的特性，以及优秀治疗效果脱颖而出，从而成为伊布替尼耐药后的首选药物。7

2.3泽布替尼是我国百济神州自主开发的共价不可逆的第二代BTK抑制剂。泽布替尼经过分子结构的优化，对BTK、EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK、BLK和TEC的选择性优于伊布替尼，具有对BTK完全持久的精准抑制，更强的选择性和更低的靶向副作用。头对头临床战胜伊布替尼，ALPINE研究证明，在复发难治的CLL/SLL患者中，泽布替尼较伊布替尼可取得显著更优的PFS，且其导致的心脏不良事件显著低于伊布替尼。

8，9基于这一研究结果，NCCN指南将泽布替尼单药作为优先推荐，而将伊布替尼的推荐顺序从优先推荐降为其他推荐。和其他BTK抑制剂比较，它还具有更好的反应、高血压、腹泻和出血/大出血发生率较低的趋势，不容易受到内在和外在因素(包括食物、肝脏损害)的PK调节，以及与强或中度CYP3A抑制剂和PPIs一起使用的DDI。这些特性可导致更一致和持续的治疗暴露，并改善给药方便性。2023年FDA批准泽布替尼在美国用于治疗CLL/SLL的初治和复发难治患者，同年中国批准了它用于治疗CLL/SLL的初治患者适应症，将它用药从二线提升至一线。10初治患者的适应症获批主要基于SEQUOIA研究，该研究表明泽布替尼对照苯达莫司汀+利妥昔单抗在不伴del(17p)突变的初治患者中实现了PFS优势。11

从后续的临床研究展望泽布替尼具有巨大的市场前景。大量临床研究已经证明了泽布替尼在几种非霍奇金淋巴瘤单药治疗中，以及与其他靶向，无化疗药物的联合治疗的取得优秀的疗效。未来在联合治疗中，既作为经典细胞毒性药物之前的先导，也作为bcl-2抑制剂、单克隆抗体、双克隆抗体或免疫毒素的补充方式。12此外，还可增强CAR-T细胞治疗淋巴瘤的疗效。目前正在评估多药方案对惰性淋巴瘤的疗效。这种方法可以使MRD引导的治疗时间有限，并可能防止耐药性的发展。当然这种有效的治疗方案存在不良事件的风险，即便如此，在这种情况下预期的好处将超过不可避免的风险。13

2.4奥布替尼是我国企业获批的第二款共价不可逆的第二代BTK抑制剂。与伊布替尼和泽布替尼不同，奧布替尼使用先进的固体分散体技术，是目前国内上市BTK抑制剂中唯一的片剂，能使药物在体内更好吸收分布。虽未进行头对头研究，但其采用单环母核设计，这种设计可以提升药物的选择性，降低脱靶副作用。在疗效方面奥布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展现出更高的ORR和CR，且更为安全，不良事件发生率低于伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。14 2023年奥布替尼由此成为中国首个且唯一获批针对边缘区淋巴瘤的BTK抑制剂，填补了国内治疗空白，这也是奥布替尼在中国获批的第3个适应症。

2.5替拉鲁替尼是日本小野制药上市的高度选择性、口服第二代BTK抑制剂，开发用于治疗B细胞肿瘤和自身免疫性疾病。用于治疗WM，LPL和复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。临床研究结果显示，未经治疗组的总缓解率为88.9%、复发/难治性治疗组的总缓解率为88.9%。次要终点方面，未经治疗组和复发/难治性治疗组在6个月时的无进展生存率和总生存率均为100%。15

2.6吡托布鲁替尼是2023年FDA批准的礼来首个且唯一非共价可逆的高选择性的第三代BTK抑制剂。它通过非共价、非c481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，从而克服对共价BTK抑制剂的获得性耐药性。基于BRUIN研究结果，用于三线及以上系统治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）的成人复发难治性MCL，吡托布鲁替尼表现可谓十分亮眼：120例接受（200mg，每日1次）治疗MCL患者的客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为13%。它具备多种优良性质：1）不与前两代BTK抑制剂的作用位点C481结合；2）非共价抑制剂特异性良好；3）药物半衰期显著延长，生物利用度更高。前两代BTK抑制剂的耐药突变大多与C481突变有关，因此，吡托布鲁替尼可治疗已对前两代BTK抑制剂耐药的患者，市场应用前景很乐观。吡托布鲁替尼的优点：不会对靶点蛋白造成永久性的破坏，产生副作用较少，且对野生型和突变型靶点均有选择性，由于该类新型BTK抑制剂的潜在优良特性，而被称为第三代BTK抑制剂。吡托鲁替尼和其他药物一个不同点是，在加速BTK合成的条件下，其半衰期明显更长，并且具有更好的24小时靶标覆盖潜力，其良好的毒性也适合与其他药物联合使用；使用吡托鲁替尼和venetoclax治疗CLL、RT和MCL的研究数据仍有缺失。16

4、BTK抑制剂在自身免疫性疾病的应用

BTK对B细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与自身免疫性疾病病理过程的免疫细胞的发育和功能都非常重要。BTK抑制剂在临床试验中也证明它可以减少炎性细胞因子干扰素-α 、白介素-1、白介素-6的产生；在人体疾病模型中BTK抑制剂能显著降低CD19+ B细胞水平，并减少IgG抗dsDNA抗体，在小鼠SLE疾病模型中可以缓解狼疮性肾炎的肾脏损伤。多个BTK抑制剂都在开展自身免疫疾病的临床实验。奥布替尼在治疗多发性硬化（MS）的全球II期临床研究，以及在中国治疗系统性红斑狼疮（SLE）、原发免疫性血小板减少症（ITP）II期研究都已获得概念验证（PoC），它治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验也正在进行中。17，18

BTK抑制剂治疗系统性红斑狼疮（SLE）有潜在优势。多项研究表明，在SLE中BTK与系统性红斑狼疮和类风湿等自身免疫性疾病具有密切相关性。狼疮小鼠模型中过表达细胞内的BTK可使小鼠出现狼疮样表现，如抗双链DNA升高，而BTK活性下降可减弱狼疮样表现。BTK抑制剂通过与BTK结合诱导活化的B细胞凋亡。由于BTK在多种免疫细胞中表达，BTK抑制剂通过阻断BTK信号通路不仅可以影响B细胞功能，还能影响由已有的免疫复合物和Toll样受体激活的先天免疫成分，从而发挥更大的治疗作用。通过肾小球肾炎的组织学和功能分析表明，BTK抑制剂能够完全阻止SLE的疾病进展8周。至今，全球范围内/中国尚无BTK抑制剂获批用于治疗系统性红斑狼疮。

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BTK抑制剂在治疗多发性硬化有潜在优势。多发性硬化（MS）作为一种自身免疫严重致残性中枢神经系统脱髓鞘疾病，众多的疾病修正治疗围绕抑制炎性反应。BTK 抑制剂作为小分子靶向药，能透过血脑屏障，作用于迁移入大脑的免疫细胞，调节与大脑和脊髓神经炎症相关的B细胞活化和小胶质细胞活化，有望成为第一个靶向于MS 患者的药物。BTK抑制剂既可抑制B 细胞的分化成熟与增殖及活化下调促炎性细胞分子的分泌，从多方面发挥免疫调节作用，还同时作用于外周和中枢神经内的免疫细胞。研究表明BTK抑制剂在MS治疗中可能同时通过影响炎症脱髓鞘、抑制B 细胞及髓样细胞激活，减轻慢性炎症损伤与退行性病变。Merck的evobrutinib的II期临床试验显示最高剂量有良好临床结果，现在进行3期复发性多发性硬化症(RMS)临床实验中。Sanofi的tolebrutinib进行复发和进展性多发性硬化症的试验目前也正在进行临床实验中。由于BTK抑制剂是一种小分子抑制剂，它们可能比利妥昔单抗等治疗性抗体更适合进入中枢神经系统和到达致病性B细胞。20

5、全球BTK抑制剂开发现状和未来发展趋势：

BTK抑制剂因适应症非常广，卓越的临床疗效，良好的安全性和广阔前景而被全球许多药企追逐。不完全统计有30多种新的BTK抑制剂正处在各种适应症不同临床时期开发中。尽管第一代和第二代不可逆BTK抑制剂对各种淋巴瘤和白血病具有显著的效力和疗效，但还存在一些临床局限性，如脱靶毒性和原发性/获得性耐药，BTK中C481S突变引起的获得性耐药是不可逆抑制剂的主要挑战。

BTK抑制剂的未来发展趋势可能存在几个方面：一、为了克服脱靶和耐药性，寻找现有药物更优的特异性和安全性的抑制剂，预计在未来BTK抑制剂在现在高选择性的基础上会进一步降低副作用。除了吡托布鲁替尼获批外，更多的可逆BTK抑制剂处于各个评估阶段，还有一些可逆的BTK-protac也已进入临床开发中。二、和其他药物联用达到更好疗效。临床上也在积极开展BTK抑制剂与其他药物的联合用法，或者其他疗法（如CAR-T）的联用，旨在改善单药的治疗效果。临床试验显示联用取得比单药使用更好的疗效。比如在iNNOVATE试验中针对WM已展开伊布替尼与利妥昔单抗联用的临床试验，其试验结果显示了在初治和复发WM患者群体中，利妥昔单抗和伊布替尼联合用药ORR为92%vs.47%利妥昔单药，30个月的PFS远高于单药组。奥布替尼也已展开与利妥昔单抗联用治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。受此鼓励，预计在未来BTK抑制剂会被更多地探索于与其他药物联用，增加患者的生存获益。三、拓展更多的新适应症。近年对于其应用于自身免疫疾病的研究也逐渐增多，而伊布替尼已成功在2017年获批第一个自免相关适应症，即慢性移植物抗宿主病。预计在未来随着循证医学证据的积累和临床探索，BTK抑制剂有望在自身免疫领域进一步拓展应用，为更多病人带来受益，极大的放大了其价值。

6、总结与讨论

经过20多年开发BTK抑制剂已经成为一类成熟且应用很广的药物。共价不可逆的BTK抑制剂在既往治疗和未治疗的血液肿瘤患者中都显示出显著的活性，优秀的疗效和安全性，从而逐渐取代传统的化疗方案，而成为主流和一线治疗用药。根据弗若斯特沙利文分析，2023年BTK抑制剂的全球销售额预计将达129亿美元，随着临床实验的推进BTK抑制剂数量增加，和其他药物联用，增加新的适应症，未来的市场空间不断被打开，预计全球在2030年则达到235亿美元销售峰值中国市场预计2030年BTK抑制剂的规模预计将达到26亿美元。21

中国药企在研发BTK抑制剂的重要性凸显。百济神州的泽布替尼成为第一个获得美国FDA“突破性疗法”认证的抗癌新药，并在海外市场获批上市。根据公司最新财报， 2023前三季度泽布替尼全球收入8.77亿美元，同比增速126%。得益于泽布替尼在CLL/SLL成人患者中的使用增多，且在所有已获FDA批准的适应症中的应用持续增加，预计2023Q4继续放量，全年收入有望突破12亿美金。此外，复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）适应症在欧洲地区已经获批，在美国地区的sNDA已获FDA受理，预计2024Q1获批上市，泽布替尼收入有望进一步增厚。这标志着中国药企的自主研发能力在国际市场上得到认可，并持续驱动国内生物科技公司在这一领域的深耕，进一步在BTK抑制剂的研发中展现重要性。我国诺诚健华自主研发的奥布替尼也拥有全球商业化权益，预期不久也将在国际市场暂露头角。我们相信未来中国药企的研发能力在国际市场上能获得更多认可。

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