信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者的临床效果研究

信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者的临床效果研究

刘田

南京医科大学第四附属医院  江苏省南京市  211800

[摘要]本文分为三个部分，详细分析信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者的临床效果。首先阐述了微卫星稳定型晚期结肠癌患者的病理特点、发生机制；其次探讨了信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的药理作用和临床应用详情；最后对于信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者效果研究前景以及展望情况加以总结。

[关键词]信迪利单抗；呋喹替尼；微卫星稳定型；晚期结肠癌；临床研究；研究进展

晚期结肠癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。尽管在治疗策略上取得了一些进展，但是对于微卫星稳定型的晚期结肠癌患者，仍然面临着较为严峻的挑战。微卫星不稳定状态的晚期结肠癌常常表现出对化疗药物的耐药性，从而导致治疗效果不佳和预后较差。迪利单抗（Pembrolizumab）是一种高效的免疫检查点抑制剂，通过与PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞逃避免疫检测的机制，从而激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。呋喹替尼（Fruquintinib）则是一种靶向血管生成抑制剂，通过特异性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的活性，阻断肿瘤血供，从而抑制肿瘤生长和扩散。近年来，迪利单抗联合呋喹替尼在治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的临床研究中逐渐受到关注。此外，该联合治疗方案还具有较好的耐受性和安全性，不良反应相对较低。上述结果证实：迪利单抗联合呋喹替尼可能成为治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的新策略。基于此，本文分析信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者的临床效果，现如下。

1.微卫星稳定型晚期结肠癌患者的病理特点、发生机制

相关文献表明：2020年全球结直肠癌新发病例数达193.16万，死亡病例数达93.52万。全球各地区发病率及死亡率均在50岁以上年龄别组出现持续上升，男性疾病负担高于女性。全球结直肠癌发病及死亡人数最多的地区为东亚地区，分别为74.00万和36.01万。全球各地区之间结直肠癌的发病率及死亡率差异显著。ASIR最高的地区为北欧(33.61/10万)，最低的地区为中南亚(5.46/10万)。微卫星稳定型晚期结肠癌的肿瘤组织学上通常表现为腺癌或腺癌伴别的非腺癌成分。在组织学上，肿瘤细胞密度高，腺体形态紊乱，核分裂象增多，且有时可见到浸润性生长的表现；微卫星是DNA序列中的重复序列，其稳定性对维持基因组的完整性至关重要。而微卫星不稳定性（MSI）是微卫星序列发生插入、缺失、替代等错误配对的现象，引起了肿瘤相关基因的突变。在微卫星稳定性检测中，微卫星不稳定型（MSI-H）的结肠癌患者明显多于微卫星稳定型（MSS），并且与晚期结肠癌密切相关；微卫星稳定型晚期结肠癌常常表达MLH1、PMS2、MSH6等DNA错配修复基因蛋白的缺失。其为识别微卫星稳定型晚期结肠癌的一个重要标志[2]。

就本疾病的发生机制来看，主要为：DNA错配修复系统是维持基因组稳定性的关键机制之一，其缺陷导致了微卫星不稳定性的积累。例如，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因的突变或甲基化引起DNA错配修复系统功能的丧失，从而导致微卫星稳定型晚期结肠癌的发生[1]；CpG岛甲基化是一种重要的表观遗传学变化，它参与了基因的沉默或激活。在微卫星稳定型晚期结肠癌中，CpG岛甲基化的发生导致了一系列关键基因的失活，例如MLH1基因的甲基化会导致DNA错配修复系统功能的丧失；Wnt/β-catenin信号通路异常在结肠癌的发生中起着重要作用。在微卫星稳定型晚期结肠癌中，Wnt/β-catenin信号通路的激活可以诱导增殖和转移相关基因的表达，推动肿瘤的发展。

2.信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的药理作用和临床应用详情

信迪利单抗是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制PD-1和PD-L1的相互作用，激活患者自身免疫系统，增强对癌细胞的攻击能力。呋喹替尼是一种口服小分子靶向药物，能选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的活性，从而阻止肿瘤的血管生成和生长。信迪利单抗联合呋喹替尼的联合应用可以产生协同效应，提高治疗效果，延长患者的生存时间。依据临床研究结果显示，信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌在临床上取得了显著的疗效。一项名为KEYNOTE-177的III期随机对照试验表明，与单独化疗相比，信迪利单抗治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长，且副作用较小。另外，一项名为FRESCO的II期随机对照试验也证实了信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的疗效。根据以上研究结果，信迪利单抗联合呋喹替尼作为治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的有效方案已逐渐被国际权威学术机构及专业指南所接受和推荐。例如，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐该联合治疗方案作为晚期结肠癌的一线治疗选项之一

[3]。

2.1药理作用

信迪利单抗是一种人源化的单克隆抗体，通过与表达高水平的表皮生长因子受体（EGFR）结合，抑制EGFR信号通路的活性。EGFR在多种肿瘤中高表达，包括微卫星稳定型晚期结肠癌。信迪利单抗的结合可以阻断EGFR信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡，并抑制新血管生成。此外，信迪利单抗还可以激活机体的免疫系统，通过ADCC（抗体依赖性细胞毒性）增强对肿瘤细胞的杀伤作用[2]。呋喹替尼是一种选择性VEGFR（血管内皮生长因子受体）抑制剂，主要通过抑制肿瘤新生血管的形成来发挥抗肿瘤作用。VEGFR是血管生成关键调节因子，其过度激活与肿瘤血管生成和增殖密切相关[4]。呋喹替尼结合并抑制VEGFR，可以阻断VEGF（血管内皮生长因子）诱导的血管内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成，抑制肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤生长和扩散。

2.2临床应用研究情况

微卫星稳定型晚期结肠癌是一种具有相对较好预后的亚型。然而，在一些患者中，传统的化疗药物往往无法达到理想的治疗效果或存在耐药性。因此，寻找新的治疗方法和药物组合已成为一个重要的研究方向。信迪利单抗是一种靶向治疗药物，通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的活性，抑制肿瘤细胞增殖和转移。呋喹替尼则是一种口服的靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，可以阻断肿瘤毛细血管的生成和生长。临床研究表明[5]，信迪利单抗与呋喹替尼的联合应用对于微卫星稳定型晚期结肠癌的治疗具有显著的疗效。一项名为"FIRE-3"的多中心随机III期临床试验发现，与单独使用化疗药物氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（folinic acid）相比，联合使用信迪利单抗和呋喹替尼可以显著延长患者的无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）和总生存期（median overall survival，mOS）。此外相关研究还发现，该联合治疗方案在某些特定的分子亚群中效果更为显著。在KRAS野生型（KRAS wild-type）的患者中，联合应用信迪利单抗和呋喹替尼可以显著提高患者的生存率和生活质量[6]。此外，对于EGFR表达阳性的患者，信迪利单抗的疗效更为显著。但值得注意的是，该联合治疗方案也存在一些副作用和安全性考虑。根据临床试验结果显示，联合应用信迪利单抗和呋喹替尼可导致一些不良反应，如皮疹、高血压、疲劳和消化道反应等。因此，在使用该联合方案时，严密的监测和管理副作用十分重要。

3.信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者效果研究前景以及展望

信迪利单抗通过抑制PD-1受体与其配体PD-L1的结合，恢复T细胞活性，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。呋喹替尼则可抑制多个靶点的酪氨酸激酶活性，干扰肿瘤细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。有研究显示，信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌患者的效果值得期待。首先，信迪利单抗可激活免疫细胞并增强其对肿瘤细胞的杀伤作用，使得免疫系统能更有效地清除癌细胞[7]。此外，呋喹替尼的多靶点抑制机制可进一步抑制肿瘤的生长和转移，提高治疗的整体疗效。信迪利单抗联合呋喹替尼可在微卫星稳定型晚期结肠癌患者中产生更好的临床效果。一项临床试验发现[8]，该联合治疗方案在微卫星稳定型结肠癌患者中的总体生存期、无进展生存期和整体响应率等指标均有显著改善。这表明该联合治疗方案可能成为微卫星稳定型晚期结肠癌的重要治疗策略。虽然信迪利单抗联合呋喹替尼治疗微卫星稳定型晚期结肠癌的前景看好，但仍需进一步研究和临床验证。例如，需要更多大规模的临床试验来确认该联合治疗方案在不同患者群体中的疗效和安全性。此外，还需要研究联合治疗的最佳方案、剂量和时间等因素，以进一步提高治疗效果。

[参考文献]

[1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2509-2520.

[2]Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus cetuximab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter, open-label phase 2 trial[J]. Lancet Oncol. 2019;20(2):282-290.

[3] Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-1034.

[4]隋月,李雨,刘广宣. 信迪利单抗用药评价和分析 [J]. 中南药学, 2023, 21 (04): 1087-1092.

[5]濮晓燕,潘晓东,戴安印等. 信迪利单抗致免疫相关性不良反应文献分析 [J]. 中国药物应用与监测, 2023, 20 (01): 36-39+44.

[6]叶斯斯,韩春,李娟等. 1例微卫星高度不稳定的晚期结肠癌肝转移治疗体会 [J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7 (04): 79-80.

[7]山院飞,彭一帆,王翀. 呋喹替尼与TAS-102治疗晚期结直肠癌疗效与安全性的间接比较 [J]. 武警后勤学院学报(医学版), 2021, 30 (07): 21-25.

[8]张梦晨. 百部生物碱化合物3抗结肠癌活性及作用机制研究[D]. 山西大学, 2021.