1例阿卡波糖致肝功能异常患者的药学分析及用药建议

1例阿卡波糖致肝功能异常患者的药学分析及用药建议

刘艳芳 刘洋

新疆生产建设兵团第六师医院 药学部 831300  新疆生产建设兵团第六师医院 药学部 831300

摘要：研究目的：通过分析 1 例服用阿卡波糖致肝功能异常的 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者的降糖方案及探讨此类药物致肝功能异常的原因分析，以期为2型糖尿病患者合理、安全使用阿卡波糖提供参考；方法：对来我院接受治疗的 1 例阿卡波糖致肝功能异常患者的相关病史资料、诊治过程及治疗药物进行分析，患者入院后对患者进行常规检查，必要时对患者进行辅助检查，如：患者肝肾功能、体温等。分析患者肝功能异常原因等，并提出药学建议。结果：入院查体：体温：36.7℃，脉搏：96次/分，呼吸：18 次/分，血压：127/75 mmHg，身高：162cm，体 重：52 kg，BMI：19.81kg/m2，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛。辅助检查：患者入院血糖9.5 mmol/l，血酮为1.9 mmol/L，血红蛋白为7.9%。入院前查肝功能正常，入院后服用阿卡波糖片降血糖治疗，服用阿卡波糖片30天后，定期复查时查血生化示转氨酶异常升高。血甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体均阴性，免疫球蛋白正常、考虑由阿卡波糖片引起的急性肝损伤，立即停用可疑药品阿卡波糖片，给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇片护肝治疗。10天后复查肝功能，转氨酶等指标基本恢复正常。结论：阿卡波糖是临床上使用较多的α-葡萄糖苷酶抑制剂，患者用药后可能会造成其肝功能异常，用药时应该根据其情况使用，并且注意对人体肝功能的影响。治疗过程中药师针对该患者制定个体化药学监护计划：密切监测患者的肝功能，评估护肝药物治疗效果；在治疗过程中避免使用可能肝损伤的药物。

前言

阿卡波糖是α-糖苷酶抑制剂，是以延缓肠道碳水化合物吸收而达到降低血糖、治疗糖尿病的药物。其药物及代谢物基本不进入血循环，毒副作用轻微，是目前治疗糖尿病的一线药物，临床应用广泛而安全[1]。国内外报道在接触该药物数月后具有已知的剂量依赖性肝毒性[2][3]。本文就1例使用阿卡波糖治疗2型糖尿病引起肝功能异常做病例分析，旨在为患者用药安全提供参考。

一、病史摘要

患者，男性，59岁，因“发现血糖升高14年”入院。

现病史：患者缘于14年前出现口干、发现血糖升高，具体不详，诊断为“糖尿病”，予“二甲双胍片、西格列汀片”控制血糖，期间患者无规律监测血糖，无定期复诊，自述控制不佳。11个月前患者逐渐出现四肢麻木，无疼痛，逐渐出现泡沫尿，小便量正常。无视物模糊、气促、怕热、心悸、多汗、手颠，无头痛、头晕、腹痛腹泻、尿急、尿痛等不适。为进一步治疗来我院就诊，门诊以“糖尿病”收入院。

既往史：糖尿病病史14年，使用利格列汀片5mg，1/日、阿卡波糖片50mg，3/日控制血糖；阿托伐他汀钙片20mg，1/日调脂稳斑；阿司匹林肠溶片0.1g，1/日预防心血管事件；尿毒清颗粒5g，3/日护肾治疗，否认急性传染病史，对“阿莫西林”过敏。

查体：体温：36.7℃，脉搏：96次/分，呼吸：18次/分，血压：127/75 mmHg，身高：162cm，体 重：52 kg。BMI：19.81kg/m2，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛。

辅助检查：患者入院血糖9.5 mmol/l，血酮为1.9 mmol/L，血红蛋白为7.9%。4月查肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 13IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 13 IU/L，碱性磷酸酶(ALP) 90IU/L，γ-谷氨酰基转移酶(GGT) 28 IU/L，总胆红素(TBil) 7.3μmol/L，直接胆红素(DBil) 2.4 μmol/L；7月查肝功能：ALT 30 IU/L，AST 31 IU/L，ALP 109 IU/L，GGT 37 IU/L，TBill 4.4 μmol/L，DBil 2.0 μmol/L。

入院诊断：1、2型糖尿病血糖控制不佳；2、2型糖尿病伴有肾的并发症。

治疗过程：该患者服用阿卡波糖片30天后，定期复查时查血生化示ALT 154 IU/L，AST 140 IU/L，GGT 64IU/L，ALP 99 IU/L，TBil 8.9 μmol/L，DBil 5.4 μmol/L，转氨酶异常升高。血甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体均阴性，免疫球蛋白正常、考虑由阿卡波糖片引起的急性肝损伤，立即停用可疑药品阿卡波糖片，给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇片护肝治疗。10天后复查肝功能：ALT 45 IU/L，AST 21 IU/L，GGT 58 IU/L，ALP 106 IU/L，TBil

5.9 μmol/L，DBil 3.1 μmol/L，转氨酶等指标基本恢复正常。

二、分析与讨论

1.阿卡波糖与患者肝损伤关联性分析

导致肝功异常的因素大致分两类：疾病因素或药物因素，需结合患者病史及近期用药史明确原因。①疾病因素：患者既往无肝病史，入院查肝炎相关抗体均阴性，无大量饮酒史，腹部 B 超无异常，故排除酒精性肝病、病毒性肝炎、脂肪肝。与糖尿病相关的肝损伤发生率为 20%[4][5]，可能机制为脂质代谢异常导致非酒精性脂肪肝，患者临床上主要表现为：胆红素、肝酶升高及白蛋白下降。该患者T2DM病史14年，既往肝功能正常，总胆固醇及甘油三酯、低密度脂蛋白均达标，基本排除糖尿病等其他相关疾病致肝功异常；②药物因素：患者长期服用阿托伐他汀钙片调脂稳斑，他汀类药物与肝毒性有关。患者服用阿托伐他汀钙已超过10年。研究表明，与他汀类药物相关的肝毒性通常具有 34 天到 10 年的潜伏期[6]，服药期间肝功无异常，因此，患者不太可能因阿托伐他汀钙而出现急性肝功能衰竭。患者服用其他药物利格列汀片、阿司匹林肠溶片、尿毒清颗粒未见肝损伤的报道，也无饮酒史。临床药师再次详细询问患者既往用药史，患者诉30d 前曾就诊于本院，遵医嘱口服阿卡波糖片50mg，3次/d，直至发现肝功异常前停药，故分析入院时的肝功异常可能与阿卡波糖片有关。同时，结合患者停用阿卡波糖片后，在保肝治疗的基础上肝功基本恢复正常，可明确肝功异常确因服用阿卡波糖片所引起。③有相关文献明确指出阿卡波糖会引起肝损伤的不良反应[7][8] 。

2.患者DILI的处理与治疗

《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》推荐DILI的治疗原则[9]：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。在发现患者出现肝损伤后，立即停用可能引起肝损伤的阿卡波糖片。对药物性肝损伤进行分型，基于受损靶细胞类型进行分类分为：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且 R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且 R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。R＝血清（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。该患者ALT ≥3 ULN，且R=5，为肝细胞损伤型。对于药物性肝损伤，《药物性肝损伤诊治指南》推荐[10]：轻-中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者，可试用水飞蓟素。该患者为肝细胞损伤型，选择口服多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg，3/日、双环醇片25mg，3/日抗炎护肝，护肝治疗后，患者的肝功能明显好转。

3.实施药学监护

治疗过程中药师针对该患者制定个体化药学监护计划：密切监测患者的肝功能，评估护肝药物治疗效果；在治疗过程中避免使用可能肝损伤的药物，如对乙酰氨基酚、抗生素等。

三、总结

本例系成年男性，有T2DM病史，同时使用其他药物，发生阿卡波糖片相关肝损害临床表现较典型，药师认为：①应引起内分泌及相关专业医生注意，注意禁忌证及药品说明书中的注意事项，并监测肝功能的变化，以防止发生严重不良反应。②建议肝功能异常者慎用阿卡波糖，无用药禁忌者在用药过程中应避免合用影响肝功能的其他药物，并在用药期间密切监测肝功能。一旦发现肝功能异常，应根据病情立即减量或停药，必要时采取保肝等对症治疗措施[8]。③临床药师对于口服降糖药患者，需要让患者了解到药物治疗过程中可能出现的相关不良反应，并告知患者如果出现了不良反应，要及时进行就医。综上所述，阿卡波糖是临床上使用较多的α-葡萄糖苷酶抑制剂，患者用药后可能会造成其肝功能异常，用药时应该根据其情况使用，并且用药时注意对人体肝功能的影响。

参考文献：

[1].中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].2021,13(4):334.

[2].Supraja Achuthanandan , Amit Dhaliwal , Ravikaran Patti,et al.Drug-Induced Liver Injury From SacubitrilValsartan Versus a Single Dose of Acarbose[J]. Cureus,2022.

[3].Raul J. Andrade, MD, M. Isabel Lucena, MD, M. Rodriguez-Mendizabal, MD.Hepatic Injury Caused by Acarbose[J].Annals Internal Medicine,1996.

[4].赵旭敏,李社莉.胰岛素抵抗与2型糖尿病肝损伤的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2015,24(1):113-116.

[5].中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[J].中华肝脏病杂志,2018,26(3).

[6].Russo MW, Hoofnagle JH, Gu J, et al.Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the drug-induced liver injury network. Hepatology. 2014, 60:679-86.

[7].王春燕.阿卡波糖临床不良反应回顾分析及对策[J].河北医药,2011,33(17):2682-2683.

[8].Zhang L, Chen Q, Li L, et al. Alpha-glucosidase inhibitors and hepatotoxicity in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016, 6:32649.

[9]. 药物性肝损伤基层诊疗指南,中华全科医师杂志,2020 ,19,10,868-875.

[10]. 药物性肝损伤诊治指南,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组,2015,10,1-32.

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