双调蛋白在疾病中的研究进展

双调蛋白在疾病中的研究进展

刘亚利 1            云春梅

内蒙古医科大学                  通讯作者 ：内蒙古自治区人民医院

摘要：AREG是表皮生长因子家族的成员，也是表皮生长因子受体的配体。AREG的表达和释放是由过多的刺激诱导的，包括细胞因子、生长因子和外源性物质。与EGFR结合后，AREG激活控制细胞存活、增殖和运动的主要细胞内信号级联途径，参与一系列生理过程。本文就 AREG 在各系统疾病中的研究加以概括，为进一步了解 AREG 参与的疾病发病机制及相关治疗提供理论依据。

关键词：双调蛋白 ;非肿瘤性疾病;肿瘤性疾病

双调蛋白（Amphiregulin,AREG）最早于佛波醇-肉豆蔻酸酯-13醋酸酯处理的MCF-7人乳腺癌细胞上清液中被鉴定，因其既能抑制某些癌细胞系的增殖,又能诱导正常细胞如成纤维细胞和角质形成细胞的增殖，所以命名为双调蛋白。AREG是表皮生长因子家族成员，通常被认为是表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）的低亲和力配体[1]。AREG与EGFR结合后，激活控制细胞存活、增殖和运动的主要信号传导途径。AREG以一种膜锚定的前体蛋白合成，并经过一系列蛋白水解处理后形成成熟的分泌体参与多系统疾病的发生与发展[2]。本文将介绍AREG在各系统疾病中的作用。

1.AREG 概述

AREG调节不同细胞类型的细胞增殖、凋亡和迁移，包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞。AREG在许多正常组织中表达，包括脾脏、骨髓、肺等。研究发现AREG在协调组织稳态、组织修复和纤维化和抑制局部炎症方面发挥重要作用[3]。不同的研究表明AREG参与了多种生理过程。女性生殖系统很多关键方面都是由EGFR信号系统控制，其中包括促黄体生成素诱导的AREG参与了卵母细胞的成熟。在正常条件下，胃黏膜中TGF-α表达的损失几乎没有影响，但AREG缺陷小鼠会出现胃底黏膜损伤，表明AREG表达增强可能有助于肠道组织的保护和修复。AREG在皮肤稳态中也起着核心作用，在伤口愈合中有助于角质形成细胞增殖。综上所诉，AREG在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。下面将按照不同的系统进行分类，介绍AREG在各系统疾病中的作用。

2.  AREG在非肿瘤性疾病中的作用

2.1 AREG在呼吸系统疾病中的作用

  哮喘是儿科和成人的常见疾病，研究表明血液和唾液AREG水平可作为哮喘的生物标志物。且与稳定期哮喘相比，仅在哮喘急性发作患者的痰中有AREG的上调。表明AREG介导的气道重塑过程会在每次急性发作时进行[4]。气道重塑和肺纤维化是严重哮喘的常见病理特征，AREG通过激活EGFR，导致气道上皮细胞和气道平滑肌细胞增殖，从而影响严重哮喘患者的气道重塑[5]。AREG也参与了慢性阻塞性肺病的发生发展。烟草烟雾和城市细颗粒物增加了口腔和肺上皮细胞中的AREG水平，慢阻肺患者受损肺上皮中AREG表达增加。

2.2 AREG在消化系统疾病中的作用

研究证明，肠道ILC2在IL-33刺激下可产生AREG，且在右旋糖酐硫酸钠模拟的肠道炎症反应模型中证明表达AREG的ILC2s数量会随着肠道损伤而增加，外源性AREG的使用可限制肠道炎症并降低疾病的严重程度。该研究为IL-33-ILC2-AREG轴在诸如肠道等表面的组织发挥保护作用的潜在机制提供了新的思路[6]。Dai等人使用乙型肝炎病毒感染小鼠模型进行的一项研究表明，巨噬细胞衍生的AREG通过激活哺乳动物雷帕霉素信号靶点以及随后CD8+T细胞的抗病毒活性来促进肝内Treg细胞的免疫抑制功能，该研究为乙型肝炎病毒感染的免疫调节提供了新的见解[7]。

2.3 AREG与其他系统疾病的关系

银屑病是一种以表皮增生为特征的复发性炎症性皮肤病，研究发现真皮中产生的生长因子和炎性细胞因子对于银屑病斑块中的表皮增殖是重要的， AREG 在银屑病皮肤损伤处表皮角质形成细胞的增殖中起关键作用。另外有研究发现AREG可能在豚鼠巩膜中表达，参与近视巩膜重塑的调节，该研究说明AREG可能是参与治疗近视的新靶点[8]。疮性肾炎是系统性红斑狼疮常见且难以治疗的并发症，研究表明 AREG 通过广泛下调致病性 T 细胞免疫而成为该病的抗炎介质，进一步强调了 AREG/EGFR 轴作为潜在治疗靶点的重要性[9]。

3．AREG在肿瘤性疾病中的作用

熏香烟雾的环境暴露是非全细胞肺癌发生的危险因素，暴露于刺激性烟雾可能通过增加其对 AREG 诱导的 EGFR 信号传导的致癌成瘾而加快非小细胞肺癌的进展[10]。FOSL1 是体内肺癌的决定因素，主要在 KRAS 突变的背景下调节 HLAC 细胞增殖和存活。研究表明表明 FOSL1 表达与肺癌和腺癌患者的生存率呈负相关，AREG作为FOSL1的下游效应子，通过上调AREG表达和调节抗凋亡和抗氧化基因表达从而促进癌基因Kras诱导的肺肿瘤细胞增殖和生长。因此腺癌中 FOSL1 的激活可能是具有 KRAS 突变的人类肺癌的预后标志物和潜在靶标

[11]。

与非癌症患者的组织相比，胃癌患者组织中 AREG 的 mRNA 和蛋白质表达均增加。AREG 的高表达也与胃癌临床病理学特征和较差的存活率有关。因此，AREG 的过表达可以作为一种新的胃癌生物标志物，对其表达的主动监测可能是一种新的胃癌诊断和监测方法[12,13] 。结肠癌患者的肿瘤组织中的 FGFR4 和 AREG 表达呈正相关，但在正常组织中则不然，这些表达与西妥昔单抗治疗患者的总生存期较差显着相关[14]。肿瘤的位置与结直肠癌的的预后相关，抗 EGFR 抗体药物对左侧肿瘤比右侧肿瘤更有效，表明左侧结直肠癌中 AREG  mRNA 表达水平高于右侧肿瘤可能是这种功效差异的原因。淋巴管生成在软骨肉瘤转移中发挥重要的作用,研究发现AREG与肿瘤转移和淋巴管生成有关，且AREG和血管内皮生长因子 -C 表达与肿瘤分期相关，并且显著高于正常软骨中的水平。因此，AREG可能成为软骨肉瘤转移和淋巴管生成的治疗靶点[15]。

4.展望

综上所述，AREG在多种疾病的发生和发展中均有表达，不仅在乳腺、卵母细胞成熟和骨骼发育等特定器官的发育中发挥作用，还在组织修复中发挥着核心作用。精确的了解这些修复机制对于避免组织损伤和避免肿瘤发展至关重要。因此，探索AREG作为一种生物标志物在识别对靶向治疗有潜在反应的患者以及作为预后标志物的价值具有重要作用。此外，AREG作为Treg反应的新调节剂为免疫反应的药理学调节开辟了一个全新的领域，深入了解AREG的作用对未来疾病的治疗具有重要作用。

参考文献：

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