药品质量管理体系对温度偏差的管理

药品质量管理体系对温度偏差的管理

王志会

浙江同伍生物医药有限公司,浙江省杭州市310000

摘要：药品的质量在很大程度上取决于其储存、运输和销售过程中的环境温度控制。每一种药品都应在产品说明书或产品包装上标明的规定的储存条件下进行储存及管理。因此，药品在生产、储存和销售过程中的温度偏差应在整个产品生命周期内进行管理。本文通过文献综述进行探索性研究。在药品生产和药品分销的运输过程中可能会观察到温度偏差，这有可能对产品质量造成不良影响。药品发生的温度偏差应当记录并报告给生产企业，以便进一步调查和风险分析。应充分了解温度偏差的概念、原因、后果和处理机制，以确保在质量管理体系的支持下进行处理。针对药品生产、储运及销售过程中温度偏差的原因和后果，本文建立了系统性的质量管理方法。

关键词：药品；储运；温度；偏差；质量；管理

引言

药品的质量在很大程度上取决于贮存环境条件。自然原因或人为疏忽可能造成非预期的情况，导致温度偏差。影响药品质量的最重要的环境参数是温度。如果对温度偏差不进行系统性的处理，则会对产品质量产生不利影响。

药品质量管理遵循药品生产质量管理规范（GMP）的原则，而现代GMP的理念是“质量基于设计”即“QbD”，对于药品的质量控制，人们关注的是其内在质量，而不是仅依赖其检验来评估其质量。由于药品研发及生产企业对产品的关键工艺参数以及关键质量属性有深入及广泛的了解，因此影响因素的评估必须包括温度偏差。超过标准范围的温度和相对湿度将导致产品异常的降解率和微生物生长。这一概念是药品质量保证的理论基础，为长期、中间和加速储存条件提供依据，并为确定产品的保质期或有效期提供建议。

药品监管机构期望在工厂生产和产品销售过程中严格遵守药品生产质量管理规范和药品经营质量管理规范（GSP）。在医药行业中，GMP与GSP是质量体系的同义词。由于在药品的生产操作和销售过程中都有可能遇到温度发生偏差。产品的质量体系需要以GMP和GSP为基础来管控。

1介绍--药品质量管理体系的核心要素

1.1文件管理：文件与记录的控制应遵循良好的文件管理程序，以确保文件和在线记录得到充分的维护与管控。

1.2偏差控制：在药品生产、销售的各个环节，如果出现任何不符合预设标准的偏差，应记录、报告，并评估其对产品质量的潜在影响，启动后续处理步骤以解决偏差。

1.3变更控制：对生产、销售等涉及的已经批准的工作流程、设备设施、管理系统的变更，应进行充分的审核和验证。

1.4确认或验证：应建立确认及验证主计划，以展示质量体系对工艺和设备进行验证及确认的管理理念、策略和承诺。

1.5质量风险管理：对产品的质量风险进行识别和评价，评估每个风险点的严重性、发生机会和可检测性。

1.6培训及质量意识：质量体系应对于从事药品生产、储运及销售的人员制订和实施充足的培训，持续的提高相关人员质量意识。

1.7市场投诉处理：应建立文件化的程序来接收、记录和调查每一项市场投诉，以进一步促进必要的纠正和预防措施。

1.8召回管理：应建立文件化的程序来处理产品召回或销售退货。

当质量体系的监管实施力度，将对药品在温度和湿度的存储条件是否能够满足相应的标准产生直接影响。薄弱的质量管理体系将导致环境的温度偏差。

一项针对药品行业的研究调查发现，作为GMP的一部分，在药品的生产现场都能遵循质量保证的原则，但药品在离开生产工厂后，例如在长途运输、销售等过程中，有时不会严格的遵循上述质量管理要素，有可能产生药品环境的温度偏差风险。

2讨论--温度偏差的各个方面

质量保证和环境偏差管理是药品行业在运营中的两个重要方面。管理质量体系的综合方法应包括温度偏差管理。整体的温度偏差管理包括以下几个方面。

2.1了解温度偏差

药品的环境条件由温度(T)和相对湿度(RH)来定义。在药品生产、包装、储运及销售过程中需控制并监测温度和相对湿度。在这些过程中，只要检测到任何偏离温度标准的情况，就要对偏差进行彻底调查，以减轻对产品质量的影响。

根据欧洲合规研究院(European Compliance Academy)的定义，温度偏差是指在生产、运输或分销过程中，在任何时间内偏离产品标签规定的存储条件。研究表明，如果产品暴露在超过规定的温度限值环境下并持续一定的时间，则会由于产品降解而产生杂质。这种降解产物有可能会对患者的健康产生不良反应。

温度偏差现象也适用于原料药(API)在用于制剂生产前的制造和运输过程。对储存条件的偏差会导致API发生显著的质变，如降解、分解、聚合和杂质水平增加。

2.2储存温度和湿度限制

当稳定性数据表明药品在较低或较高的温度和湿度下存储和运输会产生不良的结果时，对药品存储和分销(包括向客户运送物品)过程的温度和湿度应进行说明。

冷链产品是那些必须在低温条件下储存的产品。对于冷链类产品，储存条件保持在2-8°C或更低的温度。同样，根据产品的吸湿性，相对湿度应保持在60%和40%或相应条件。

中国药典（CP）与美国药典(USP)等均描述了与温度条件相关的各种术语。并阐明了各种储存条件。

2.3测量设备

市场上有温度和湿度测量设备，它能以预设的间隔记录温湿度，可以下载到计算机系统中进行审查，评估，调查和记录。温度数据记录仪的校准状态的定期验证和软件的升级是保证持续和准确监控产品存储条件信息的前提。

测量装置的校准和定期验证是正确记录的关键。此外，应定期维护保养测量装置，并采取适当的预防措施，以避免堵塞或损坏传感器。

2.4可能发生温度偏差的地点

为了管理与温度偏差相关的问题，了解可能发生温度偏差的地方是很重要的。偏差不仅可以在生产现场或运输或分销过程中发生，而且可以在业务终端发生，即零售店和药店。

2.5温度偏移的原因

在制药厂区和储存区，在空气处理机组(AHU)的帮助下保持规定的温度。AHU的设计和容量是根据工作面积或体积的大小来选择的。

2.5.1由于以下原因造成的生产过程中发生温度偏差

a.实际需要安装的空气处理机组(AHU)数量不足，不能维持生产车间内所需的温度条件。

b.风道渗漏或破裂，导致冷却效果不足。

c.空气处理机组(AHU)机械故障。

d.断电导致AHU无法正常运行。

e.生产车间缺乏质量体系或GMP执行力度不足。

f.对温度偏差的危害性认识不足，或为了节省能源而忽略了保证温度的要求。

g.极端天气变化和应对前所未有的温度波动时缺少应急计划。

2.5.2在药品运输过程中，下列原因引起温度偏差

a.运输意外延误，不能有效维持温度控制。

b.产品托盘存放在货运区温度较高的区域。

c.未按要求使用冷链运输。

d.货运机构未能按要求保持运输条件。

e.维持温度在限制范围内的成本较高和其他业务问题。

f.在较长的货运时间内，由于充电设施导致的电源故障。

g.供应链人员GSP意识薄弱，在经营过程中忽略药品的温度控制

2.6温度偏差的后果

药品的储存条件是在药品研发的基础上确定的，以避免产品在有效期内变质。如果不关注温度偏差，通常会造成以下负面影响:

a.含量降低。

b.杂质增加。

c.液体产品分层。

d.固体制剂溶出度发生变化。

e.产品变色。

温度直接影响对固体制剂的降解速度，通常可以使用Arrhenius模型来估算药品受温度影响而降解的动力学。

2.7不同药品对温度偏差的敏感性综述

温度偏差的管理非常重要，特别是对于对温度条件敏感的药品。在药品生产过程和销售过程中，必须对潜在的温度偏差给予足够的注意。

2.7.1产品对较高温度敏感

对较高温度敏感的药品可以通过吸收外界热能而改变其药学特性。这可能会引发：

因氧化、水解、分解、聚合而发生的降解成分增加。温度偏差越高、产品暴露的时间越长，对质量的影响就越大。

固体制剂中药物溶出度变化(更高或更低)。

乳剂分层。

2.7.2产品对较低温度敏感

对低温敏感的药品可能因失去其治疗特性而降低预期的疗效。低温可能会导致：  由极低温度而引起的物质晶格位置错乱。

生物制品性质的变化。

2.7.3冷链产品

温度监控和维持系统的缺陷通常会影响产品的治疗性能，并导致失效、中毒等质量风险。对于冷链产品，温度偏差的挑战性更大，因为在整个产品有效期中保持适当的储存和温度条件是必需的。质量保证人员必须确保在生产、运输和分销过程中随时控制储存条件。

2.7.4冻干药品

冻干工艺常用于药品/生物制药，以提高稳定性和保质期。冻干药品在生产过程中由于温度偏差将导致药物结晶不完全或冻干产品中的水分分布不均匀。干燥过程中的温度偏差可能导致产品崩塌，或对产品质量其他负面影响。

3结果--温度偏差管理的策略

3.1针对温度偏差的解决策略

鉴于环境的温度偏差对药品质量的重大影响，制药行业应建立一个温度偏差管理程序。作为该管理程序的一部分，需要先建立各个药品的存储条件数据库和标准操作程序(SOP)。策略的细节如下。

3.1.1存储条件数据库的开发

建立药品存储条件数据库有助于制定药品的标准存储条件。

药品的适宜储存条件通过以下信息建立:

a.在产品开发阶段，将半成品和成品置于具有挑战性的条件下(例如强制降解条件)，以观察温度对产品质量属性的潜在影响。

b.对中间产品进行保存时限研究，以建立在规定的中间产品储存条件下允许的时间范围的数据库。中间产品的质量属性包括化学、微生物和药学等方面的特性。

c.对药品进行长期及加速稳定性研究，用于评估产品在有效期内质量属性的变化。

d.对液体药品进行多次的冻结/解冻研究，以确定冻结和解冻对产品质量的影响。

3.1.2运输过程中的温度监控

应在药品包装上醒目地显示储存条件。药品运输过程中应配备环境温度的监控仪器，有助于供应链人员监测，避免在超过储存条件限度的情况下运输药品。

3.1.3管理温度偏差的步骤

应建立包含以下步骤的标准操作程序(SOP)，并通过对相关人员的充分培训确保其遵守:

1 药品生产、经营过程中涉及的各方应签订质量协议，以明确规定在运输、储存和分销过程中通报环境偏差细节的责任。质量协议是两个或两个以上利益相关方之间的书面协议，它规定了法律上可强制执行的义务。在供应商提供服务之前，协议必须签署到位并由双方执行。

典型的质量协议应在以下各方之间签署:

-原料药供应商-药品生产商

-原料药供应商-物流公司

-药品生产商-物流公司

-药品生产商-药品销售公司

2产品特性数据库应可供所有有关人员查阅。该数据库应清楚地提及产品包装上醒目的储存条件说明和注意事项。最好在大批量的运输包装上更醒目的显示储存条件，以提醒分销机构避免潜在的偏差。

3编制质量管理体系的检查清单，清单中应包括

a.生产过程中环境的温度要求;

b.运输方式(汽车运输、集装箱船运、航空运输等);

c.搬运设备及工具；

d.存储仓库及存储条件；

e.配送中心；

f.药品销售点及药房。

4标准操作程序(SOP)应适用于可能引发温度偏差的生产和分销的每个关键步骤。应向所有有关人员进行充分的培训，以便全部业务的关键人员能了解有关温度偏差调查、处理和管理的规定。

5应定期审查及批准与温度偏差和持续时间有关的记录，以确定是否可能发生了温度偏差，并应进行系统的调查。

6对温度偏差和持续时间的调查报告应立即及时通知相关负责人(根据质量协议)或药品生产商。

7对每一种温度偏差情况进行产品质量风险分析。作为风险评估的一部分，发生偏差的样品和控制样品(由生产商长期保留的)可以使用相同的分析方法同时进行检验。重点应放在评估含量降低及杂质增加等方面。

8应实施药品稳定性考察，以评估和证明偏差对产品质量没有影响。加速条件下的稳定性研究和冻融研究是科学评估对产品质量影响的相关研究，应符合ICH:Q1指南的加速稳定性研究方法。

9质量管理人员应定期评估温度偏差案例的统计数据，如果在某特定设施多次重复观察到偏差，则应对该设施进行重新验证。

10如果发生温度偏差，应采取适当的纠正措施以避免再次发生。在质量风险管理程序的基础上修改储存和运输条件。

4结论

温度偏差在一定程度上代表着药品储存环境偏差。从原料药生产现场到药品零售商店，需要采用系统方法来处理温度偏差，以保证药品质量。在药品生产经营中，任何阶段的温度偏差都必须尽快报告，并进行适当的调查。质量保证人员应对超出温度和湿度范围的后果进行适当的研究。温度偏差的风险不能完全避免，但可以通过有效的程序将其降到最低。药品在运输过程中使用隔热包装并采取严格的控制措施，可以避免对药品质量的影响。对于药品生产商来说，需要建立系统性的策略以正确处理与温度偏差相关的问题。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范（GMP）

[2]Porter, William R. Degradation of pharmaceutical solids

accelerated by changes in both relative humidity and temperature

and combined storage temperature and storage relative humidity

design space for solid products. J. Valid. Technol.  2013（19）：2.

[3]沈艳慧.加强药库管理，提高药品质量[J].中国卫生产业，2018（12）：70-71.

[4]王菲.基于药品的冷链物流质量管理研究[J].现代营销，2017（09）：244.

[5]杨嘉林.关于药品经营质量管理的讨论[J].黑龙江科技信息，2013（17）：4.

[6]赵颖.浅析药品存储对药品质量的影响[J].大家健康（学术版），2014（12）：330-331

[7]董晓娟.重视药品保管，确保药品质量[J].科技创业家，2013（22）：205.