粒细胞集落刺激因子治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的疗效分析

粒细胞集落刺激因子治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的疗效分析

詹文彦1  申丽锋1  任彩云1  刘芳芳1  王盼2   魏福玲1  

1.邯郸明仁医院，河北邯郸，056000

2.唐县中医医院，河北保定，02350

摘要 目的：分析粒细胞集落刺激因子治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的疗效。方法：我院收治的由于服用ATDs引发的粒细胞缺乏症患者共计36例,采集患者临床诊治的信息。所有甲亢患者均符合Graves病甲亢的诊断标准。粒细胞缺乏症的诊断标准为血粒细胞<0.5×109/L。按照粒细胞缺乏的程度将粒细胞缺乏症患者分为A组25例(69.4%)：血中性粒细胞≤0.1×109/L；B组11例(30.6%)：血中性粒细胞计数(0.1~0.5)×109/L，进行两组间信息的比较。结果：两组患者各项指标存在统计学差异。结论：ATDs诱导的粒细胞缺乏症，虽然发生率低，但容易合并不易控制的感染，病死率高，一旦发生，需积极予以治疗。G-CSF是目前粒细胞缺乏治疗最有效的手段。

0引言

长期服用抗甲状腺药物(antithyroiddrugs，ATDs)治疗是甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的主要治疗方法。目前国内常用的ATDs药物为甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶(propythiouracil，PTU)。ATDs治疗最严重的副反应是粒细胞缺乏症，发生率0.2%~0.3%。一旦发生感染，病死率可高达70%~90%。针对粒细胞缺乏，最有效的治疗方法是使用粒细胞集落刺激因子(granulocyteclonystimulatingfactor，G-CSF)。本研究回顾分析了G-CSF治疗36例ATDs导致的粒细胞缺乏症患者的疗效和结局，目的是提高抢救ATDs导致粒细胞缺乏症水平，改善患者的生存和预后。

1对象与方法

1.1研究对象

2008年1月至2022年12月，我院收治的由于服用ATDs引发的粒细胞缺乏症患者共计36例,采集患者临床诊治的信息。所有甲亢患者均符合Graves病甲亢的诊断标准。粒细胞缺乏症的诊断标准为血粒细胞<0.5×109/L。剔除了由于先天性免疫功能缺陷、血液系统疾病、脾功能亢进、其他自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)、放疗、化疗或其他药物所致粒细胞缺乏症。按照粒细胞缺乏的程度将粒细胞缺乏症患者分为A组25例(69.4%)：血中性粒细胞≤0.1×109/L；B组11例(30.6%)：血中性粒细胞计数(0.1~0.5)×109/L，进行两组间信息的比较。统计学处理数据采用SPSS12统计软件处理。计量资料采用均数±标准差表示。计数资料采用百分比表示。组间比较采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

36例患者中，男性3例，女性33例，女∶男=11∶1。平均年龄(37.5±12.8)岁,年龄范围16~62岁。33例患者(91.7%)是在治疗3个月内出现粒细胞缺乏，当时4例(11.1％)应用PTU，32例(88.9％)应用他巴唑。34例(94.4%)患者粒细胞缺乏合并感染。15例(41.7%)患者进行了骨穿检查，除1例骨髓增生极度低(1/15)，其他均提示骨髓增生活跃或尚可，偶可见中毒颗粒。

2.1G-CSF治疗效果

36例患者中，32例应用G-CSF治疗。32例患者使用G-CSF持续用药时间平均为(8.3±3.0)d，持续用药时间范围为4~16d。粒细胞恢复正常的平均时间为(6.0±2.5)d(图1)。体温恢复的时间平均(6.7±3.4)d。4例未应用G-CSF治疗的患者，粒细胞恢复正常的平均时间为(12.8±5.2)d，体温恢复的平均时间为(6.5±4.0)d。

2.2重度与轻中度粒细胞缺乏对于G-CSF疗效的比较

A组应用较大剂量的G-CSF治疗，但疗效较轻中度粒细胞缺乏差。与B组比较，A组体温恢复正常时间以及粒细胞记数恢复时间均延长(表1)，具有显著性差异。两组G-CSF应用持续时间差异无统计学意义(表2)。

2.3糖皮质激素应用

共计5例患者静脉应用氢化可的松，80%的患者由氢化可的松200mg/d起始而逐渐减量，应用持续时间为(7.6±3.29)d。

2.4治疗结局

1例患者因多种原因放弃治疗，其他35例患者均病情缓解，之后进行了放射碘治疗甲亢。

表1重度与轻中度粒细胞缺乏患者对G-CSF治疗反应

注：1)与B组相比P<0.05

表2重度与轻中度粒细胞缺乏G-CSF治疗剂量及时间。

注：

1)与B组相比P<0.05

3讨论

3.1G-CSF治疗的机制、剂量及疗效

G-CSF是利用基因工程技术合成的多肽类生长因子，它可以促进中性粒细胞从骨髓释放到外周血中，刺激骨髓中性粒细胞前体增殖分化为中性粒细胞。广泛的应用于多种病因导致的粒细胞缺乏。对于ATDs诱导的粒细胞缺乏症，G-CSF可以减少粒细胞缺乏的恢复时间，缩短抗生素使用时间及住院时间，明显改善预后。

H-CSF的治疗效果，与粒细胞缺乏的严重程度相关。中性粒细胞<0.1×109/L，是当前公认的预后不佳的因素之一。由于其体内自身G-CSF水平已较高，所以G-CSF治疗效果不佳。而增加G-CSF的剂量可获得一定的效果。Tajifi等[5]报道在粒细胞低于0.1×109/L的重症并且有症状的患者中，需要300~400μg/d的G-CSF剂量。甚至更大的剂量，对重度粒细胞缺乏的效果良好。本组中，A组患者G-CSF的用量，明显较B组患者增高，虽然恢复时间较B组患者延迟，但均有明显的疗效。

此外，粒细胞缺乏的严重程度以及G-CSF治疗的效果，不只是取决于粒细胞计数，更多是与骨髓增生的状况相关。Yang等对33例患者进行回顾性分析，根据骨髓活检结果可将患者分为2类：骨髓增生不良以及骨髓增生活跃。虽然粒细胞计数及G-CSF用量无区别，但2类患者的恢复时间明显短于1类患者。本组70%的患者属于粒细胞重度缺乏，但对于G-CSF治疗的效果尚好，与多数患者骨髓处在增生活跃而不是低下相关。

对于ATDs导致的粒细胞缺乏，目前没有研究进行过不同剂量的G-CSF疗效的比较。G-CSF的用量、用法，取决与临床经验。本组中，G-CSF的起始用量并不一致，由75μg/d，到600μg/d之间。但所有应用G-CSF治疗的患者，50%是由300μg/d的剂量起始的，经过临床调整，最终使用到300μg/d的患者，则占65.6%。结合其他研究，300μg/d的剂量最为临床推崇。

G-CSF治疗后24-28h，可能出现中性粒一过性的升高，这是G-CSF促进骨髓中粒细胞向末梢血液释放导致的。治疗后8d左右，才真正由于骨髓粒细胞分化、增殖、释放，导致粒细胞计数真正的恢复。与本组患者中观察到的，G-CSF的平均应用时间相符。虽然A组、B组粒细胞缺乏程度不同，G-CSF应用剂量不同，但最终G-CSF用药时间，两组之间并无明显差异。符合G-CSF的作用特点。提示G-CSF的应用剂量虽然与粒细胞缺乏的程度相关，但应用持续时间需符合其作用机制。

H-CSF治疗主要的不良反应有类似感冒样症状及注射部位疼痛、红肿硬结，一般比较轻微，不需特别处理。发生率约有30%。糖皮质激素通过抑制免疫细胞间的信息传递，使自身免疫反应受到抑制，可以达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的双重作用。但多个报道其升高粒细胞的疗效不一致。

本组患者绝大多数均接受了G-CSF的治疗，仅4例患者单纯应用糖皮质激素治疗，无法进行统计学比较。但本组体温及粒细胞计数恢复正常的时间，均较之前我院Dai等所总结的未应用G-CSF治疗的患者的恢复时间，明显缩短。提示糖皮质激素疗效不确切。

3.2针对甲状腺功能亢进症的治疗

由于两种ATDs药物之间存在交叉反应，一旦应用ATDs出现粒细胞缺乏，不建议更换另一种药物治疗。建议选择放射碘治疗甲亢，以减少再次发生粒细胞缺乏的风险。对于ATDs诱导的粒细胞缺乏的重症甲亢或甲亢危象患者，由于不能应用ATDs治疗，需要除去诱因、支持治疗、积极应用碘剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂以及糖皮质激素等的治疗。在其他手段无效时，可试用血浆置换。ATDs诱导的粒细胞缺乏一旦发生，需立即停用ATDs，视感染情况经验性予以广谱抗生素治疗。对于粒细胞缺乏的治疗，G-CSF应用可加快粒细胞缺乏的恢复速度，改善预后。对于重度粒细胞缺乏，建议应用大剂量G-CSF治疗。G-CSF治疗的疗程与轻中度粒细胞缺乏无明显差别。糖皮质激素治疗存在争议。病情恢复后，建议采用放射碘治疗甲亢。