质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展

质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展

刘格格，樊芙蓉，李语佳，张玩涛

（陕西国际商贸学院，陕西 西安 712046）

摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。

关键词：QbD；中药胶囊剂；设计

中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。

1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用

1.1QbD理念

QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。所谓QbD，广义定义为：在可靠的科学管理和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。

1.2.QbD理念在药物研发设计过程中的作用

根据QbD的概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入地研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和生产工艺，不但可以更加保证药品的安全有效性与质量可控性，同时还可以大大提高药品的生产效率，减少物料损耗，提高了药品质量，降低了药品的召回率[1]。

2 QbD理念的总体研究思路以及其在中药胶囊剂设计中的应用

2.1QbD 理念的总体研究思路

根据QbD的理念，一个药品的生产研发过程可以分为以下三个主要的阶段。第一个阶段是处方前研究阶段，并且对研发风险进行一些列的评估，为后期生产研发提供各种依据和数据；第二个阶段是处方和工艺的设计及优化，使得药品的研发生产达到物料消耗最少，生产效率最优；第三个阶段是将最终设计空间转化为实际生产即投入到车间生产。

2.2 QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用

姜慧婷[2]基于“质量源于设计(QbD)”理念，对复方芎芍胶囊的提取和纯化工艺进行优化。建立的基于QbD理念研究方法，兼顾工艺可行性和制剂疗效。考察并确立了保证较高有效成分含量和较低出膏率的稳健可靠的提取工艺和纯化工艺，为其制剂的质量稳定、安全、有效提供依据。张艳艳[3]基于质量源于设计（QbD）理念，采用鱼骨图失效模型结合风险优先系数确定关键工艺参数，通过网络药理学、文献调研相结合的方法确定关键质量属性，通过Box-Behnken建立数学模型考察关键工艺参数与关键质量属性的相互关系，结果结合实际工艺生产情况，最终确定智脑胶囊最佳醇提工艺空间设计，提取工艺研究结果可靠，为智脑胶囊的工业生产和质量控制提供参考。李跃辉[4]以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs)，采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs)，通过Box-Behnken设计建立模型，考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用，并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间优化，工艺稳定、可靠，为其制剂的工艺开发及质量控制提供了参考。吴秋焱[5]基于QbD理念，针对复方丹参制剂中冰片不稳定问题设计构建的一种“液相”与“固相”并存的新型释药系统。课题组通过处方筛选与优化，确定了复方丹参双相胶囊中“固相”(丹参总酚酸、总丹参酮、三七总皂苷)颗粒、固体分散体及“液相”冰片微型软胶囊的制备工艺，并对复方丹参双相胶囊体外溶出行为进行初步评价，各指标成分均可快速溶出。张东阁

[6]基于QbD理念建立感冒清热颗粒挥发油提取工艺与包合工艺的设计空间，两种工艺设计空间的建立意味着关键工艺参数在设计空间内灵活取值均能够保证感冒清热颗粒挥发油提取工艺及包合工艺中的关键质量属性均一稳定，另由于在设计空间内改变关键工艺参数在监管上并不视为变更，这极大的减轻传统中药制剂工艺固定工艺参数变更所带来的成本压力。管敏[7]基于质量源于设计(QbD)理念对滋肾通关胶囊的醇提工艺进行优化，结果滋肾通关胶囊提取工艺操作空间为：溶剂倍数为7倍～9倍,浸泡时间为11～20h，提取时间为2.1～2.5 h，该操作空间下的干浸膏得率为29%～37%，黄柏碱的含量大于0.14%，芒果苷的含量大于0.22%，小檗碱的含量大于1.2%，QbD理念有助于滋肾通关胶囊提取工艺的提升，构建质量稳定的提取操作空间。唐玉[8]基于质量源于设计(QbD)理念对七味蟾参颗粒进行制备工艺研究，结果七味蟾参颗粒最佳制备工艺为：以糊精作为稀释剂，辅药比0.78∶1(m/m),85%乙醇为润湿剂，润湿剂用量为26%，于75℃干燥60 min，10批颗粒物理指纹图谱相似度大于0.99。其制备工艺稳定可行，物理质量稳定可控，为七味蟾参颗粒的新药研发奠定基础，为中药制剂的研发提供新思路。

随着管理学科的发展，产品质量管理理念不断变化、提升。药品产品质量管理理念经历了从质量源于检验(Quality by Test，QbT)提升至质量源于生产过程(Quality by Process，QbP)再到质量源于设计理念(Quality by Design，QbD)。目前制药行业普遍认为QbD理念是实现产品质量控制均一稳定的保证。基于QbD理念在化学制药工艺的研究已经取得了较大的进展。当前，基于QbD理念对中药生产工艺的研究处于起步阶段，正逐步成为中药研究的热点领域之一。我国中成药生产过程中工艺参数的控制不尽合理，大多数产品未依据产品的关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQAs)对关键工艺参数(Critical Process parameters，CPPs)进行充分研究。

参考文献：

[1]皮桐昊,代英辉,王东凯.质量源于设计在制剂设计中的应用研究进展[J].中国药剂学杂志(网络版),2022,20(04):129-138.

[2]姜慧婷,余梅香,杨婉花,等.基于“质量源于设计”理念的复方芎芍胶囊工艺优化[J].中国药师,2022,25(08):1366-1372.

[3]张艳艳,刘睿,杨文明,等.基于质量源于设计理念的智脑胶囊醇提工艺研究[J].现代中药研究与实践,2022,36(03):67-73.

[4]李跃辉,彭艳梅,王志琪,等.基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究[J].湖南中医杂志,2021,37(01):155-159.

[5]吴秋焱.基于QbD理念设计的复方丹参双相胶囊体内外评价研究[D].南昌：江西中医药大学，2022.

[6]张东阁.基于QbD理念的感冒清热颗粒挥发油提取与包合工艺研究[D].承德：承德医学院，2022.

[7]管敏,施敏.基于质量源于设计（Qb D）理念的滋肾通关胶囊醇提工艺质量控制研究[J].现代中药研究与实践,2021,35(06):57-63.

[8]唐玉,张爱军,李帅,等.基于QbD理念的七味蟾参颗粒制备工艺及物理指纹图谱研究[J].中药材,2021,44(01):146-152.

基金资助：陕西省大学生创新创业训练计划项目：S202213123037