a型肉毒毒素微滴注射治疗玫瑰痤疮的研究进展

 a型肉毒毒素微滴注射治疗玫瑰痤疮的研究进展

作者姓名：赵巍

单位名称：重庆凯美缔医疗美容诊所 单位省市：重庆市 单位邮编：400000

[摘要]玫瑰痤疮是一种常见的慢性、炎症性面部皮肤病，临床特征包括面部隆突部位皮肤阵发性潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等症状，其中红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮目前仍缺乏特别有效的治疗方案。玫瑰痤疮是一种由多种机制介导的慢性炎症性疾病，目前针对其导致的顽固性潮红和红斑的治疗方法疗效有限。A型肉毒毒素(botulinumneurotoxinA，BTX-A)可通过抑制肥大细胞脱颗粒及阻断乙酰胆碱和神经肽的释放，下调炎症因子水平，改善血管的持续扩张，从而减轻面部潮红的症状，具有治疗玫瑰痤疮的潜能。目前已有相关研究初步证实，BTX-A治疗玫瑰痤疮的有效性和安全性，因此BTXA可能成为一种治疗玫瑰痤疮的新型有效方法。肉毒毒素是由肉毒杆菌产生的神经毒素，通过抑制乙酰胆碱及某些神经递质的释放，广泛应用于各种神经肌肉性疾病及医学美容等领域。近期的临床实践提示肉毒毒素微量皮内注射可有效改善皮肤潮红及持久性红斑，作用机制尚不完全明确。该文对肉毒毒素微滴注射治疗玫瑰痤疮的作用机制和临床研究进展进行综述。

[关键词]玫瑰痤疮；肉毒毒素；微滴注射

BTX-A最初被用于治疗耳颞综合征中的面部潮红，并且取得了较好的疗效。1例持续性面部潮红的26岁男性患者经脉冲染料激光治疗失败后，Yuraitis等尝试使用浓度为20U/mL的BTX-A注射于面部真皮与皮下交界处，间隔为1cm，每侧面颊共注射10U，治疗2周后患者面部潮红有显著改善。此后，有越来越多的研究者尝试将BTX-A用于玫瑰痤疮的治疗本文将对A型肉毒（bothulinumtoxin，A型肉毒）微滴注射治疗玫瑰痤疮的基础及临床研究进展进行综述[1]。

1A型肉毒治疗玫瑰痤疮机制的研究进展

肉毒毒素是一种由肉毒梭状芽胞杆菌产生的强效神经毒素，目前共有7个血清型，其中BTX-A最常用于临床。肉毒毒素初始为150kDa的单链多肽，经蛋白分解酶切割二硫键连接环状结构后生成由轻链(L链:50kDa)和重链(H链:100kDa)组成的成熟毒素。其中，L链编码毒性功能区，为金属蛋白酶活性区域，可特异性切割参与神经胞吐过程的突触体相关蛋白25、突触囊泡蛋白和突触融合蛋白等SNAＲE家族蛋白。肉毒毒素经注射进入体内后与周围胆碱能神经末梢的突触前膜结合，通过细胞内吞形成一个包裹肉毒毒素分子的酸性小泡，随后肉毒毒素嵌入质膜形成离子通道，通过切割SNAＲE家族蛋白阻断胞吐作用，从而阻止乙酰胆碱及SP、CGＲP、VIP和PACAP等神经肽递质的释放，干扰皮肤血管扩张的信号转导途径。目前多项研究表明，皮肤组织经BTX-A处理后，SP、CGＲP、VIP等多种神经肽水平降低，为BTX-A的非胆碱能作用提供了有力证据。此外，BTX-A还能抑制肥大细胞脱颗粒，减少局部肥大细胞的浸润，减轻玫瑰痤疮中的红斑和潮红[2]。

1.1A型肉毒抑制乙酰胆碱及其他血管神经递质的释放

在A型肉毒通过抑制乙酰胆碱的释放，减少其介导的副交感性血管舒张反应。在玫瑰痤疮的发病过程中，P物质（substanceP，SP）、降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）等血管调节性神经肽释放增多，导致血管扩张和炎症递质的释放。由于SNARE蛋白也存在于含有SP和CGRP的囊泡上，因此A型肉毒还可以通过抑制SNARE蛋白来阻断SP、CGRP等血管神经肽的释放。因此，A型肉毒治疗玫瑰痤疮的作用机制可能为抑制乙酰胆碱以及其他血管调节性神经肽的释放，继而抑制其引发的皮肤血管扩张，改善潮红及红斑。

1.2A型肉毒对固有免疫具有调节作用

A型肉毒的结合受体和细胞内靶蛋白并不是神经传递过程独有的，在神经元和非神经元细胞均发现了部分A型肉毒受体和细胞内靶点。Choi等研究发现，肥大细胞不仅表达A型肉毒受体突触囊泡糖蛋白（synapticvesicleglycoprotein2，SV2），也表达SNARE蛋白，包括SNAP-25和VAMP，A型肉毒可通过裂解肥大细胞内的SNARE蛋白来直接阻断肥大细胞脱颗粒；在动物实验中皮内注射A型肉毒可显著减少LL-37引起的皮肤红斑以及肥大细胞脱颗粒，并减少玫瑰痤疮的生物标志物如KLK5、MMP9和瞬时受体电位香草酸2（transientreceptorpotentialvanilloid2，TRPV2）等的表达。综上，A型肉毒不仅能减少玫瑰痤疮的神经源性炎症成分，还可能通过抑制肥大细胞脱颗粒，起到缓解LL-37引起的炎症反应的作用[3]。

2A型肉毒治疗玫瑰痤疮的临床应用

2.1A型肉毒微滴注射治疗玫瑰痤疮的有效性总结

2004—2019年报道的关于A型肉毒-A治疗玫瑰痤疮的临床研究和病例报道：纳入相关报道共13篇，治疗约148例，微滴浓度10～20U/ml，剂量为6～15U每侧，每注射点间隔0.5～1cm。根据皮损的严重程度和范围确定注射点数和总用量，研究的随访时间1～6个月，绝大部分研究结果显示A型肉毒微滴注射能有效控制玫瑰痤疮阵发性潮红及持久性红斑的症状，一般于治疗1个月后开始见效，疗效维持3个月，个别研究疗效可维持6个月。其中仅有1例患者报道无效，但红斑无反弹或加重。Kim等采用半边面部自身对照研究发现，在25例玫瑰痤疮患者皮损部位一侧面部皮内注射总共15U（10U/ml）的A型肉毒-A，一侧面部皮内注射生理盐水作为对照组，1cm间隔每侧面颊注射30点。评估治疗前、治疗后第2、4、8和12周，GAIS、CEA、皮肤含水量（skinhydration）、经皮水分丢失（transepidermalwaterloss，TEWL）、黑素指数（melaninindex，MI）、红斑指数（erythemaindex,EI）、皮肤弹性（skinelasticity）、皮脂分泌（sebumsecretions）[4]。结果显示A型肉毒治疗侧，CEA评分显著下降和GAIS分数显著增加，EI在治疗4、8周后显著下降，皮肤弹性度和角质层含水量于治疗2、4周时显著提高，TEWL、皮脂分泌以及MI治疗前后无显著性差异。其中治疗侧EI、皮肤弹性度和角质层含水量改善程度明显优于对照组。Park等在采用前瞻性单臂研究发现，在20例玫瑰痤疮患者皮损部位皮内注射总共20U（20U/ml）的A型肉毒-A，每个点注射点间隔1cm。评价治疗前、治疗后的第1、2、4和8周，EI、红斑和毛细血管扩张的严重程度和患者满意度。结果显示17例患者红斑和毛细血管扩张的严重程度、EI从治疗1周后开始下降，治疗4周后效果最明显，治疗效果维持至治疗后8周；患者满意度从治疗1周后开始增加维持至治疗后8周，未出现严重并发症或红斑、皮损、皮肤瘙痒等反应[5]。

2.2A型肉毒微滴注射治疗玫瑰痤疮的安全性

A型肉毒注射可能会出现少数不良反应，如注射部位暂时性红斑、水肿，局部疼痛和瘀斑，注射过程中的疼痛感，以及注射部位肌肉麻痹、暂时性面部瘫痪等，发生的原因主要与A型肉毒浓度、单点注射量和注射层次的把握有关。在关于A型肉毒微滴注射玫瑰痤疮的临床研究及病例报道中，仅有少数病例报道效果欠佳或出现面部下垂或表情不自然等不良反应[6]。

Park等研究中，3例患者出现轻度面部肌肉瘫痪导致不自然的面部表情，未处理，3个月后自行缓解[7]。因此对于首次采取A型肉毒微滴注射治疗玫瑰痤疮的患者，起始治疗采取低浓度A型肉毒（10～15U/ml）、多点微滴（每个注射点0.05ml）、真皮内注射，可能对预防相关不良反应具有一定临床意义。然而关于A型肉毒微滴注射治疗玫瑰痤疮的最佳浓度、剂量、治疗疗程尚缺乏研究共识[8-10]。

3　小结

A型肉毒微滴注射治疗可以有效地缓解玫瑰痤疮的面部潮红和红斑，不良反应少，作用机制可能与抑制乙酰胆碱以及其他血管神经递质释放、调节固有免疫反应、下调瞬时受体电位阳离子通道表达等有关。未来仍需要更多大样本、随机对照、长期安全性的临床研究，以明确其治疗玫瑰痤疮的注射剂量、最佳浓度、维持的时间以及治疗疗程等问题。然而，目前相关的临床试验大多具有样本量小、治疗随访时间短、缺乏对照等局限性，且BTX-A的治疗浓度、剂量、部位、深度和具体的注射方法仍未统一。因此，未来还需进一步的大样本长期随访研究，以探究BTX-A治疗玫瑰痤疮的长期有效性和安全性，并制定标准化的治疗方案

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