无菌注射剂产品生产用系统设备分析仪器分类及影响性评估研究

无菌注射剂产品生产用系统设备分析仪器分类及影响性评估研究

吉才庆

海南中和药业股份有限公司，海南 海口 :570100

摘要：根据《ISPE调试和确认》（第二版2019年），将无菌注射剂产品生产用的系统/设备进行系统分为直接影响系统及无影响系统，同时结合产品CPP、CQA及CAs确认各生产系统/设备关键部件；依据美国药典1058 章，《分析仪器的确认》将分析仪器分为：A类、B类、C类；同时根据2010年修订《药品生产质量管理规范》第7章第一百三十八条；“企业应当确定需要进行的确认与验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”的要求，需要对各项目验证与确认项目进行风险评估，通过本风险评估，决定车间生产系统/设备定期确认或验证及更换关键部件时及分析仪器定期确认的确认或验证范围和程度。为日常生产过程，系统/设备/分析仪器定期验证/确认及系统/设备关键部件更换是否需要进行再确认，提供相关依据。

关键词：直接影响系统、无影响系统、关键部件

Abstract: according to ISPE debugging and validation (2nd edition 2019) , the systems/equipment used in the production of aseptic injection products are pided into direct impact systems and non-impact systems, according to USP 1058, “Validation of analytical instruments”, the analytical instruments are classified as: Class A, class B, Class C; According to Article One Hundred and thirty-eight of chapter 7 of the Code of practice for quality control of pharmaceutical production (revised in 2010) ; “The enterprise shall identify the validation and verification work required to demonstrate that key elements of the operation are under effective control and that the scope and extent of the validation or verification shall be determined by a risk assessment,” Need to verify and confirm the project to carry out risk assessment, through this risk assessment, determine the scope and extent of periodic validation or validation of workshop production systems/equipment and of periodic validation or validation of analytical instruments when critical components are identified or replaced. Provide the basis for regular system/equipment/analytical instrument validation/validation and revalidation of System/equipment key component replacement for routine production process.

Keywords: direct impact system, non-impact system, key components

研究内容

1、系统分类（SC，分类依据-系统/设备分类参考ISPE 《调试与确认》，第二版2019年，根据系统影响产品质量的能力

将系统分为直接影响系统和无影响系统，直接影响系统需要调试和确认，无影响系统仅需要调试。这种归类将根据下列问题进行：问题1：系统是否包含CAs/CDEs或执行功能用于满足一个或者多个工艺要求（CQA）,包括CPPs？问题2：系统是否与产品或者工艺流直接接触？这种接触是否有可能影响最终产品质量或对患者构成风险？问题3：系统是否提供辅料或用于生产某一成分或溶剂（例如：WFI），而这些物质的质量（是否符合规定的质量标准）是否会影响最终产品质量或对患者构成风险？问题4：系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？问题5：系统建立一个适当的环境（例如氮气保护、密封工艺，暴露灌装区域空气质量、温度湿度等，当这些参数是产品CPP的一部分）以及对于这个过程和系统故障是否会对患者构成风险？问题6：系统是否产生、处理或存储用于产品放行或拒收的数据。关键工艺参数。相关电子记录？问题7：系统是否提供容器密封或产品保护，如失败将会给患者带来风险或导致产品质量下降？问题8：系统是否提供产品识别信息（如：批号、有效期、防伪特征），且无需单独验证或者该系统用于验证这些信息？直接影响系统：符合1~8条其中任意一条标准时，显示系统有直接影响；无影响系统：如果问题1~8条均不符合，则系统应归类为“无影响系统”。

2、分类依据-仪器、设备分类参考美国药典1058 章，《分析仪器的确认》，分析仪器影响性评估表：问题1：仪器或者仪器产生的数据是否直接影响所做出的关于物料或者产品质量（功效、特性、安全、纯度、质量）的决策？问题2：仪器是否具备测试性能？问题3：仪器在购买后是否进行用户校准？问题4：仪器是否测量数据或提供计量用数据？问题5：仪器是否控制物理参数（如温度、压力、流速等）？问题6：仪器是否具备一个单独的计算机用以控制仪器或者数据采集？

2.2分析仪器评估具体流程如下描述：第一阶段：GMP影响性评估，第一阶段是评估仪器的直接GMP影响性；通过回答问题1：仪器或者仪器产生的数据是否直接影响所做出的关于物料或者产品质量（功效、特性、安全、纯度、质量）的决策？），确认仪器是否为直接GMP影响，如果是直接GMP影响将进入下一个评估阶段；仪器不具有直接GMP影响，将只进行调试。

第二阶段，第一阶段回答是YES的仪器需要验证与确认，进行第二阶段分析仪器A类、B类、C类的评估。A类（例如：氮吹仪、磁力搅拌器、旋涡混合器和离心机等），通过回答2、3问题，问题2：该仪器是否具备测试性能？问题3：该仪器在购买后是否进行用户校准？确认仪器是属于A类仪器还是B、C类仪器；如果两个问题，答案均为NO，则该仪器属于A类，无验证需求；B类（天平、熔点仪、光学显微镜、pH仪、可变量移液管、折光仪、温度计、滴定仪、黏度计；设备的范例为马弗炉、烘箱、冰箱-冰柜、水浴锅、泵和稀释仪等），通过回答4、5个问题，问题4：仪器是否测量数据或提供计量用数据？问题5：仪器是否控制物理参数（如温度、压力、流速等）？确认仪器是属于B类仪器还是C类仪器；如果两个问题，任何一个答案均为YES，则该仪器属于B类；此类仪器或者设备需要进行定期外部校准确认/内部确认，并制定相关标准操作规程。C类（例如：GC、HPLC、UV、IR等），通过回答6问题，问题6：是否具备一个单独的计算机用以控制仪器或者数据采集？确认仪器是属于B类仪器还是C类仪器；如果答案均为YES，则该仪器属于C类；此类仪器和设备需要安装确认、运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校准和维护的标准操作规程。A类：不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商技术标准可以作为用户需求。例如:磁力搅拌器，离心机，旋涡混合器等。此类仪器或设备通常不需要确认。 B 类：此类仪器具有测量功能，包括提供测定值的标准仪器和设备，仪器可通过需要校准的物理参数控制(温度，压力，流速)，使用者的需求应基本上与制造商提供的功能和操作限制的技术要求一致。例如：熔点仪，分析天平，PH计，折射仪，滴定仪，干燥箱，水浴锅，电冰箱等此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并判定相关操作和内部校准或者外部校准。C 类:此类通常包括仪器硬件和其控制系统(固件或软件)，用户需要对仪器的功能要求，操作参数要求，系统配置要求等详细描述。例如:溶出仪，紫外分光光度计，高效液相色谐仪，气相色谱仪，恒温恒湿箱，灭菌设备，近红外分析仪，红外光谱仪等。此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制订相关操作，内部校准与外部校准和维护 SOP(预防性维修)。

3、系统分类表

4、验证或确认范围及验证、确认原则：生产系统/设备类：首次确认/验证，生产设备一般为市售非定制设备，由厂家在出厂前完成设计并生产，故不需要单独设计确认，需求方提出URS需求，供货方按照用户需求提供相应的设备，并完成出厂前的FAT测试，设备购入后，完成现场验收SAT测试，检查新购入设备是否满足URS需求，然后由设备动力部及使用部门协助质量保证部验证小组完成安装确认、运行确认及性能确认。一些比较复杂系统（例如纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、空调净化系统、制氮系统等）属于定制系统，由需求方提出URS需求，然后根据需求方制定设计图纸，起草设计方案，需求方与供货方共同完成设计确认方案，并完成出厂前的FAT测试，设备购入后，完成现场验收SAT测试，检查新购入设备是否满足URS需求，然后由设备动力部协助质量保证部验证小组完成安装确认、运行确认及性能确认。再确认或再验证：生产系统/设备类使用一定周期后，为确认系统/设备在其生命周期中持续保持其确认状态，应进行再确认或再验证，一般需要进行运行确认，性能确认，不再进行设计确认，安装确认；再确认或再验证的内容原则上与首次时相同或等效，确认内容可以更全面，更科学，但确认内容如有载减，或变更内容后测试参数有变动，应进行风险评估，阐述变更后的确认/验证内容在其生命周期中持续保持其确认状态不产生负面影响。

分析仪器类：首次确认或验证，分析仪器，设备一般为市售非定制的仪器，设备，有厂家在出厂前完成设计并生产，故不需要专门的设计确认，只需根据分析仪器，设备的使用目的制备相应的URS(用户需求说明书)，并检查新购置分析仪器，设备的技术性能参数能满足相应的URS 即完成设计确认。新购置的B类需进行设计确认，安装确认，运行确认，外部校准或者内部校准，新购置的C类需进行设计确认，安装确认，运行确认，性能确认及外部校准。原有仪器，设备不要用进行设计确认，安装确认。再确认或再验证:分析仪器，设备使用一定周期后，为确认分析仪器设备在其生命周期中持续保持其确认状态，应进行再确认或再验证，一般需要进行运行确认，性能确认，不再进行设计确认，安装确认；再确认或再验证的内容原则上与首次时相同或等效，确认内容可以更全面，更科学，但确认内容如有载减，或变更内容后测试参数有变动，应进行风险评估，阐述变更后的确认/验证内容在其生命周期中持续保持其确认状态不产生负面影响。

5、关键生产设备直接影响系统CQA、CPP及CAs评估及确认/验证范围及程度

结论

对无菌注射剂产品生产用系统/设备按照《ISPE调试和确认》（第二版2019年）分为直接影响系统及无影响系统，无影响系统/设备只需要调试确认，无需要定期进行确认/验证工作；直接影响系统需要进行定期确认/验证工作或者关键部件更换时，需要进行相关确认/验证工作。分析仪器按照分类结果进行定期再确认工作，保证系统/设备/分析仪器的关键性能在使用周期内能够得到有效的控制并保持稳定的状态，确保生产持续和稳定。

参考文献

[1]2010版无菌制剂GMP实施指南（张爱萍 孙咸泽主编）；

[2]ISPE 《调试与确认》，第二版2019年发布；

[3]美国药典1058 章，《分析仪器的确认》。

作者1简介：姓名：吉才庆(1987.06)，男，齐齐哈尔大学本科毕业，沈阳药科大学在职研究生在读，制药中级工程师，海南中和药业股份有限公司质量保证部经理，邮箱：527404619@qq.com电话：15120662197，联系地址：海南省海口市龙华区南海大道168号保税区内海南中和药业股份有限公司。