阴道微生态与宫颈HPV感染的研究进展

阴道微生态与宫颈HPV感染的研究进展

符江美

（黑龙江中医药大学研究生学院，黑龙江哈尔滨，150040）

摘要：人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持续感染是引起宫颈癌的主要原因，女性一生中有80％以上的几率会感染HPV，但可以通过自身免疫反应清除病毒。阴道微生态环境（vaginal microecosystem，VM）失衡，会引起多种阴道炎症，并且与HPV感染和宫颈上皮细胞病变密切相关。故该文就阴道微生态宫颈HPV感染关系的最新研究进展作一综述，以期为临床干预HPV感染提供一些新的思路。

关键词：Hpv感染，阴道微生态，乳酸杆菌；

宫颈癌（Cervical cancer，CC）是世界上最致命的妇科癌症之一。而人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持续感染是宫颈癌发展的主要因素，目前已经确定了200多种类型的HPV，大约三分之一感染生殖道[1]。感染生殖道的HPV根据其与癌症发展的相关性进一步分为低风险或高风险，低风险HPV感染，如6型和11型，很少与癌症有关，但通常会导致良性病变或疣的形成[2]。大约10种HPV类型，包括HPV16、18、31和45，在99%以上的宫颈癌中被发现，被认为是宫颈癌的病因[3]。近年来对于阴道微生态的研究日渐深入，健康的阴道微生态环境是抵御HPV感染和入侵宫颈的第一道防线，女性一生中感染HPV的几率>80%，但大多数被宿主免疫反应自发清除，而阴道内微生态环境平衡失调会加剧HPV患者宫颈上皮细胞的病变[4-5]。

阴道微生态受到种族、遗传倾向、生活方式和饮食、卫生状况、感染、抗生素使用、性活动和雌激素的影响，其正常的菌群以乳杆菌为主要，其被认为起着关键性的保护作用，通过乳酸产生、分泌抗菌化合物和竞争性排斥将阴道环境的pH降低到4.5以下，酸性环境可以抑制几种潜在致病物种的生长，例如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌和阴道加德纳菌[6]。当正常菌群失调伴随微生物的代谢变化诱发炎症反应，对宫颈细胞造成损害，破坏宫颈上皮和粘膜屏障，刺激免疫系统，引起宫颈稳态失衡，从而诱发各种性传播感染疾病[7]。多数研究表明，乳酸杆菌存在的阴道微生态是健康的，并且显著抑制宫颈癌的发展，其产生的代谢物可能参与局部细胞的先天免疫，从而抑制HPV病毒的感染和复制[8]。最近的一项荟萃分析揭示了低乳酸杆菌微生物群与 HPV 和 CT 感染之间存在正相关趋势，这表明乳酸杆菌微生物群具有潜在的保护作用[9]。

HPV感染本身被认为可以改变阴道酸性环境，并且可能通过诱导宿主粘膜免疫反应和生殖器炎症导致下生殖道微生物群的变化，结果，阴道环境被颠覆，促进HPV在阴道内的异常粘附，引起局部微生态失衡，破坏子宫颈局部免疫功能，同时增加异常微环境的粘附、侵袭和定植，这在下生殖道组织中形成恶性循环，阴道pH升高和乳酸杆菌的缺失，会使得HPV持续存在，感染进展，甚至发展成宫颈癌[8]。

细菌性阴道病（BV）和宫颈上皮内瘤变（CIN）都显示出阴道菌群的相似特征，其表现出乳酸杆菌丰度降低，多样性增加和异常厌氧菌优势增加[10]。而沙眼衣原体（CT）是使得HPV感染，增加致癌过程的最强共感染因子[11]。根据个体的免疫状况，CT染倾向于向上生殖道迁移并扩散到子宫、输卵管，开辟了HPV入侵的途径。除此之外，解脲支原体、人型支原体以及阴道滴虫等均为HPV感染并进展的危险因素，微生物通过促进HPV引发炎症而感染，从而影响免疫系统的保护作用。

因此阴道微生态环境失调以及乳酸杆菌主导地位的下降，使得阴道的第一道防御线衰变，PH值改变，引起其他厌氧菌或CT等感染，增加了BV的细菌密度，其都会增加HPV感染的几率以及HPV的表达，促进细胞周期停滞、细胞凋亡和坏死，为宫颈上皮细胞的病变提供了有利条件。因此调节阴道微生态环境平衡，改善阴道PH值，补充乳酸杆菌，对于清除HPV感染，预防宫颈病变不可或缺。

参考文献：

[1]Spriggs CC, Laimins LA. Human Papillomavirus and the DNA Damage Response: Exploiting Host Repair Pathways for Viral Replication. Viruses. 2017;9(8):232. [J]. Viruses, 9 (8), 232.

[2]Doorbar J, Quint W, Banks L, et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses[J]. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F55-F70.

[3]Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide[J]. J Pathol. 1999;189(1):12-19. 

[4]Huang J, Yin C, Wang J. Relationship between vaginal microecological changes and oncogene E6/E7 and high-risk human papillomavirus infection[J]. J Obstet Gynaecol. 2023;43(1):2161349.

[5]舒莉,戴蜜蜜,陈琼等.HPV感染患者阴道微生态检测状况及与宫颈上皮细胞病变的相关性[J].中国妇幼保健,2021,36(12):2711-2714.

[6]Mitra A, MacIntyre DA, Ntritsos G, et al. The vaginal microbiota associates with the regression of untreated cervical intraepithelial neoplasia 2 lesions[J]. Nat Commun. 2020;11(1):1999. 

[7]Dong M, Dong Y, Bai J, et al. Interactions between microbiota and cervical epithelial, immune, and mucus barrier[J]. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1124591.

[8]Mitra A, MacIntyre DA, Marchesi JR, et al. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? [J]. Microbiome. 2016;4(1):58. 

[9]Park J, Kim M, Kang SG, et al. Short-chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTOR-S6K pathway[J]. Mucosal Immunol. 2015;8(1):80-93.

[10]Cherpes TL, Hillier SL, Meyn LA, et al. A delicate balance: risk factors for acquisition of bacterial vaginosis include sexual activity, absence of hydrogen peroxide-producing lactobacilli, black race, and positive herpes simplex virus type 2 serology[J]. Sex Transm Dis. 2008;35(1):78-83.

[11]Gargiulo Isacco C, Balzanelli MG, Garzone S, et al. Alterations of Vaginal Microbiota and Chlamydia trachomatis as Crucial Co-Causative Factors in Cervical Cancer Genesis Procured by HPV. Microorganisms[J]. 2023;11(3):662.