重型颅脑损伤后继发脑损伤的研究

颅脑损伤（TBI）可以分为二个阶段：第一是原发性损伤，即脑部遭受外界伤害时所引起的组织损害，可以通过改善环境来避免；第二是继发性损伤，即原发性损伤之后产生的细胞及其相应的级联反射损害。TBI的临床与原发性损伤的程度、继发性损伤的发生时间以及程度有关，而继发性损伤的发生和发展过程则是一个复杂而又多变的过程。

血脑屏障的破坏和脑水肿的形成：TBI后，血脑屏障的损坏和脑水肿的形成是一种常见的疾病变化，它不仅会影响脑毛细血管循环的正常功能，而且还可能造成脑血管循环、小冠状动脉和小静脉注射的损伤，进而引发脑水肿的形成。研究表明，血脑屏障的通透性可能会在短时间内急剧上升，但随后会出现下降趋势，3—7d天后可能会再次受到损害；有些情况下，血脑屏障的损坏可能会持续数月乃至数年。小胶质细胞可能透过包裹毛细血管壁来保持血脑屏障的稳定性。持续的血脑屏障损坏可能会引发慢性神经系统炎性反应和癫痫病。TBI后，谷氨酸的增多会引起细胞间钠水积聚，进而使细菌内水肿，进而提高细胞内的水分含量，这种情况一般出现在消耗能量和缺少血浆供给的灰质中。除此之外，细菌坏死、发炎反应及其水通道蛋白家族的变化也会对脑内水分子物质的散布和运输产生重要影响。

兴奋性毒性：TBI的增加会引起兴奋性氨基酸的大幅增加，其中包含谷氨酸和天冬氨酸。这些氨基酸会改善天冬氨酸受体的作用，并干扰一些活性电离通路，进而引起兴奋性中毒。此外，TBI还会使细胞核钙粒子过载，进而引起钙电离失调，进一步加剧兴奋性中毒。谷氨酸受体的氨基酸亚基变化能够显著改善钙粒子的透过性，进而干扰兴奋性中毒。由于钙粒子不能像任何作用物质那样被正常代谢，因此机体需要控制其含量，以防止过量的钙粒子入侵神经元，进而引起大规模神经元致死。此外，一氧化氮合酶也能够促进产生具有毒害作用的氮氧化物，进而加剧这种毒性程度。由于天冬氨酸受体的作用，神经元中的钙电离能够被调节蛋白优先活化，因而促进神经型一氧化氮合成酶的活性。

钙超载：TBI后，细胞内钙过载的产生可能是由多个原因造成的，包括细胞能量代谢紊乱、三磷酸腺苷和钠钾泵功能失调、钙离子通道被活化以及细胞膜渗透性增大等。这些原因会造成大量钙分子聚集在线粒体内部，扰乱线粒体呼吸功能，抑制细胞循环，最后造成细菌灭亡；此外，还可能使线粒体通透孔打开，从而使得线粒体产生慢性水肿，造成功能障碍。当钙过载时，血管内皮细胞间隙会变大，致使血脑屏障透气性加强，从而引发血管源性脑水肿。此外，大规模钙分子聚集会快速活化钙离子依赖性蛋白酶、一氧化氮合酶等，进而促进兴奋性氨基酸的形成，并快速活化N－甲基-D-天冬氨酸受体,最后引致自由基大规模形成,损害细菌组织和机能。

自由基生成：TBI后,自由基的生成会发生显著变化,其中活力氧和活力氮的含量也会有所增加,其中活力氧包含羟基、超氧基和过氧化氢,而活力氮则是指拥有较强氧化性能的化学物质,如过氧化亚硝基。当自由基形成时,它们会损害细菌的脂质、蛋白质和核酸的组成部分,进而引发一系列的连锁化学反应。TBI后,巨量的自由基会在脑细胞内积累,造成细胞氧化损伤,使得细胞骨架受损、线粒体畸变、核酸破裂、蛋白质降解和膜通透性增强,最后引起神经元凋亡。此外,自由基还会经过羟基化或酪氨酸硝酸化的途径,损坏蛋白质的结构和功能。

线粒体功能障碍：线粒体是细菌的重要能量来源,它们能够透过呼吸作用生成大量的三磷酸腺苷。然而,当线粒体功能缺损时,TBI可能会在数分内爆发。此外,线粒体还是钙离子载体,这对保持细菌内的钙离子平衡必不可少。随着钙离子的持续累积,线粒体负荷太重,致使其渗透过度孔打开,进而释放出一系列化学物质,如还原型辅酶Ⅱ和谷胱甘肽,这些化学物质可以影响细胞内蛋白质和脂类的抗氧化反应。此外,线粒体功能紊乱也会释放出可溶性凋亡诱导因素,进而引起细胞坏死。细菌色素C是一项重要的线粒体间膜蛋白,它能够在线粒体穿透过度孔开口时大量释放到诱导凋亡因子，导致细胞核凋亡。然而,TBI后线粒体功能损害,会引起乳酸积累、三磷酸腺苷生成减低、细胞内钙离子流失以及自由基的形成,进而影响机体的正常功能。

氧化应激反应：氧化应激反应是一种复杂的损害机制,它是由自由基产生与抗氧化剂相互之间的失调所导致的,这些抗氧化剂能够有效地消除和抑制活性氧和活动氮的生成,进而减少损害的程度。由于脑组织者的氧化代谢率较高,抗氧化功能较弱,蛋白质浓度较高,容易遭受氧化损害的危害。因此,多种抗氧化剂,包括酶和非酶,能够有效地维护中枢神经网络系统免受氧化损害,当中最常用的是谷胱甘肽。谷硫酮过氧化物酶能够将有害物质转化为无害物质,而谷硫磷还原酶则能够有效地减少谷胱甘肽的作用,进而恢复其抗氧化功能。此外,超氧化物歧化酶也能够有效地减少组织中的超氧化物含量,并与过氧化氢酶一同将过氧化氢分解成水和氧气。虽然线粒体功能紊乱是引起脑组织抗氧化应激的主要原因,

但儿茶酚胺的增多、缓激肽的构成、花生四酸的活动以及巨量铁离子的摄入还是一个潜在的危险因素。

TBI继发性损伤的病理生理原因十分复杂，颅内压增高、蛛网膜下腔出血等等都可以加重TBI的症状，因此，深入研究其发生机理，将有助于为临床提出新的方法，从而改善TBI的预后。