盐酸二甲双胍片的处方工艺研究

盐酸二甲双胍片的处方工艺研究

李伟,谭劼,林泉松,唐静

（重庆科瑞制药（集团）有限公司 重庆市南岸经开区大石支路2号 400062）

摘要：目的 采用湿法制粒压片技术制备盐酸二甲双胍包衣片。方法 以30 min 溶出率为指标，采用单因素试验筛选并优化了各辅料的用量和包衣增重等处方因素。以参比制剂为对照，比较了优化包衣片与参比制剂溶出曲线。结果 制得的盐酸二甲双胍片符合30min内溶出率超过80％的要求。结论 3批验证产品的工艺重现性良好、质量稳定。自制与参比制剂在四种溶出介质中溶出行为相似。

关键词：盐酸二甲双胍；片剂；体外溶出

盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）为双胍类抗高血糖口服液，起作用主要是通过增强外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化代谢。目前公开报道的文献均是以中美施贵宝公司的500mg规格(格华止)为参比制剂，但不同规格不能豁免体内生物等效性试验（BE）[1]，根据国家食品药品监督管理总局网站最新公布的第五批参比制剂目录，250mg规格以日本新药株式会社的盐酸二甲双胍片为参比制剂[2]，考察多条溶出曲线相似性。

1 仪器与试药

万能粉碎机（上海化工设备）；型湿法混合制粒机（重庆科旭）；型沸腾干燥机（长江药机）；双锥混合机（重庆长征制药机械）；旋转压片机（北京翰林航宇科技）；高效包衣机（北京航空工艺研究所）

原料药 (山东科源，含量 99.68％，批号P031- 1708012)；对照品(中检院，含量100％，批号100664-201604)；参比制剂[3]，(日本新药株式会社，规格0.25g，批号357901) ；甘露醇 (广西南宁化学) ；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏)；玉米淀粉(山东聊城)；硬脂酸镁(山东聊城) ；欧巴代(卡乐康)；甲醇、乙腈为色谱纯，水为纯水，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 产品的制备

盐酸二甲双胍属于 BCSⅢ类，具有高溶解低渗透特性，溶解度属于非 PH 依赖型，不受酸碱影响。制剂规格250mg，片重约278mg，处方中原料占比达90%，流动性差，故采用湿法制粒改善流动性。

10万片批量：将原料药25kg、HPMC 1.3kg、甘露醇0.5kg 在湿法制粒锅内混合2min，加入用玉米淀粉配制成约7%的淀粉浆，边加边搅拌。再湿混8min制备成湿颗粒。将湿颗粒于沸腾床中干燥至含水量≤2％，整粒（2mm筛网）。加入滑料，混合5min。混合颗粒压制成0.25g规格的片芯，目标片重为270mg，硬度为40～75N。将欧巴代分散于水中搅匀制成 10％的包衣液。将片芯转移至包衣锅内，设置进风温度80℃、喷液流度0.22kg/min，包衣至增重达到 3％。

2.2  溶出度的测定

2.2.1  色谱条件

色谱柱Waters Symmerty® C18柱（250 mm ×4.6 mm，5μm）；流动相 以（二水合磷酸二氢钠 1.5g，戊烷磺酸钠 3.5g，加 2L水溶解，用稀磷酸调节pH 值为 3.0±0.05）-乙腈（94：6）；流速 1.0 ml/min ；检测波长 233 nm ；进样量 5µl。

2.2.2  对照品溶液的配制

取盐酸二甲双胍对照品，制成每 1ml 中约含盐酸二甲双胍0.28mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。

2.2.3  供试品溶液的配制

取本品 12 片，照《中国药典》2015年版溶出度与释放度测定法（通则 0931第二法），分别以水、pH1.2、pH4.0、pH6.8为溶出介质，取900ml，转速为每分钟50 转，依法操作，分别于 5、10、15、20、30 分钟时，取样检测。

2.2.4  溶出度测定法

精密量取对照品溶液与供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

2.3  辅料用量考察

2.3.1  HPMC用量对药物的影响HPMC为内加粘合剂，通过对该辅料的筛选，考察该粘合剂对产品成形性的影响，结果如下：

通过上表显示：随着HPMC浓度升高，产品的硬度逐渐增加，脆碎度

降低，所以将HPMC的比例确定为5%为宜。

2.3.2  淀粉浆用量对药物的影响

将玉米淀粉配制成淀粉浆，浓度分别为5%、7%、9%，考察三个浓度对药物的影响，结果如下.

通过上表显示：随着淀粉浆浓度升高，产品更易留住水分，但是由于浓度过高，导致淀粉浆不易与产品混匀，导致硬度逐渐下降所以该产品配制成7%的淀粉浆效果最佳。

2.3.3 硬脂酸镁用量对药物的影响

加入硬脂酸镁增加产品的润滑效果，在压片过程中防止粘冲，通过对硬脂酸镁用量的筛选，筛选结果如下：

通过以上结果显示：随着硬脂酸镁用量的逐渐增大，素片的硬度逐渐下降，根据研究数据，我们最终将硬脂酸镁的用量定为0.2%。

2.3.4  包衣增重对药物的影响

包衣增重对药物溶出几乎无影响，包衣增重1.5％、2.0％、3.0％包衣后水分控制1.0％以下，考察包衣增重对药物溶出的影响。

随着包衣增重加大，药物释放缓慢的趋势。包衣增重在1.5～3%时，溶出情况基本相似。最终根据实际情况，将包衣增重确定为3%以内。

2.4  工艺验证批次

连续试制备3批样品，分别于 5、10、15、20 和 30min时测定，结果与参比制剂溶出曲线相似。结果表明自制片的工艺重现性良好、质量稳定，该产品与参比制剂的体外溶出行为相似。

3  讨论

本实验通过内加干粘合剂和外加湿粘合剂，提高压片的成形性，从而制备出稳定的制剂。本制剂工艺以甘露醇为填充剂，HPMC和玉米淀粉为粘合剂，采用湿法制粒技术制备颗粒，然后干燥整粒成粗细均匀的颗粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后，压制出素片并进行包衣，最终制备的片剂，成形性、硬度和脆碎度良好，且制备的制剂体外溶出曲线与参比制剂相似，重现性良好。

参考文献:

［1］国家食品药品监督管理总局. 人体生物等效性试验豁免指导原则. 2016．

［2］国家食品药品监督管理总局. 关于发布仿制药参比制剂目录（第五批）的通告. 2017

［3］Glycoran Tablets 250mg  2014年9月改訂（第16版）  日本標準商品分類番号 873962