MMN对精神分裂症不同阶段的识别作用

MMN对精神分裂症不同阶段的识别作用

周成东

重庆市精神卫生中心

【摘要】目前，精神分裂症以及早期精神病的识别仍严重依赖症状学，受主观因素影响较大，缺乏能应用于临床的生物学标志。失匹配负波是大脑对听觉刺激进行自动反应所产生的，在慢性精神分裂症中具有明确而突出的缺陷，但其相关指标在早期精神病中的研究较少。现分析总结近年来听觉失匹配负波相关指标在识别精神分裂症不同阶段的应用，为今后研究提供参考。

【关键词】失匹配负波；精神分裂症；早期精神病

精神分裂症多起病于青春期晚期或成年早期，终身患病率约为1%，复发率、致残率高，患者社会功能严重受损，并可造成患者预期寿命损失[1]。早期精神病通常包括首发精神分裂症（first-episode schizophrenia，FES）患者以及精神病临床高危（clinical-high risk for psychosis，CHR)人群[2]。识别早期精神病个体并及时给予干预对降低其发病风险、改善预后有重要意义。

失匹配负波（mismatch negativity，MMN）是基于Oddball范式产生的事件相关电位，反映标准刺激和偏差刺激诱发脑电波差异的绝对值[3]，是大脑对声音刺激自动记忆的比较过程的结果。在Oddball范式中，常用偏差刺激类型分为持续时间MMN(duration MMN, dMMN )、频率MMN (frequency MMN,fMMN）及强度MMN(intensity MMN,iMMN)。MMN 的时域分析指标包括振幅、潜伏期，时频分析指标包括能量、试次间相干性（inter-trial coherence, ITC）等。

一、MMN与精神分裂症的关系

谷氨酸假说诠释了精神分裂症阴性症状以及认知障碍表现，离子型谷氦酸受体-N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)的非竞争性拮抗剂苯环己哌啶与氯胺酮能诱发精神分裂症样症状，不仅包括健康人群的阳性症状和思维障碍，还包括阴性症状与认知障碍[4]。谷氨酸是中枢神经系统内兴奋性神经递质，作用于GABA能中间神经元突触后膜上的NMDAR，在学习和记忆中发挥重要作用[5]。

皮质谷氨酸能锥体细胞和GABA能中间神经元之间有广泛的突融联系，相互作用产生theta(4～7Hz）以及gamma(>30Hz）频段的神经振荡活动．在调节锥体细胞活动以及维持大脑皮层回路的兴奋／抑制平衡中有重要作用。精神分裂症患者额叶皮层gamma振荡显著降低与任务执行能力以及工作记忆障碍有关，而theta振荡损伤通常与情景记忆密切相关，且theta与gamma振荡来源于大脑相同脑区，两者的异常耦合过程亦会导致认知功能障[6]。事件相关电位时频分析提示MMN主要映射theta频带[7]。

二、MMN与慢性精神分裂症的关系

慢性精神分裂症病程通常＞5年[8]，患者均表现出相同脑区质层灰质的减少[9]。慢性精神分裂症患者的信息处理速度、工作记忆及执行功能等神经认知普遍受损，可作为研究慢性精神分裂症的内表型。电生理指标P300、MMN以及P50等具有较好的稳定和独立性，是最具有研究前景的内表型[10]。

1、MMN时域指标。大量研究证明，MMN振幅在慢性精神分裂症患者中存在显著且稳定的损害，区分效度可达到1.0及以上[9]。相较于其他生物标志如P50等，MMN振幅显示出更高的区分效应尺度，且随着症状缓解，MMN损伤并不呈现出相应的改善[11]。dMMN与fMMN在慢性精神分裂症中的改变并不一致，有研究者在FES和慢性精神分裂症中均检测出了dMMN的缺陷，而fMMN受损只在慢性精神分裂症患者中存在[12]，表明dMMN 可能是精神分裂症早期的特征标志，反映了大脑发育过程的改变，而非病理变化；fMMN则可能是一个反映疾病慢性化的标志，与患者的神经认知功能密切相关。研究者发现dMMN对于慢性精神分裂症患者的认知和阴性症状均有中等效应的直接影响，且直接影响阴性症状[13]。

2、MMN时频指标。在慢性精神分裂症患者中，不同的MMN 偏差刺激类型与theta频带不同指标的相关性并不一致，fMMN主要与单次试验能量的降低有关，iMMN缺陷只与ITC有关，而dMMN与两者均表现出相关性[7]。基质神经元表现出较差的频率敏感性，对于听觉输人强度和模式变化敏感，主要作为皮层的调节器，引起iMMN和dMMN 下的ITC改变[14]。虽然在标准刺激下也观察到了慢性精神分裂症患者theta频带平均诱发能量以及ITC的降低，这可能是因为慢性精神分裂症患者早期听觉处理缺陷主要是由偏差检测障碍所驱动，偏差刺激相关的脑电活动与高级认知密切相关[15]。

三、MMN与早期精神病的关系

早期精神病包括发病前期、前驱期综合征阶段以及精神病发作至首次接受药物治疗的5年时间内的个体。发病前期的目标人群是精神分裂症患者的一级青少年亲属，尚无临床症状，不做临床评估

[2]。前驱期综合征阶段主要指CHR（多数为1～5年），其中大约有36％的CHR患者在3年内进展为精神病[16]。FES是精神分裂症发作到首次接受治疗5年内的个体[2]。

1、早期精神病theta诱发能量的研究仍处于探索阶段。MMN时域分析指标即振幅在慢性精神分裂症患者与健康对照之间有较高的区分效应尺度，而在早期精神病与健康对照之间的分区效度则不超过0.5，鉴于MMN主要映射theta诱发能量，在FES与慢性精神分裂症患者中均存在显著且稳定的theta诱发能量缺陷，且theta诱发能量与工作记忆显著相关，表明theta诱发能量更能反映精神分裂症发生、发展的潜在机制。缺陷型和非缺陷型首发精神分裂症患者均存在MMN异常，可能是精神分裂症患者的素质性标记[17]。MMN时频指标反映了神经元之间相互作用的潜在异常，对于揭示早期精神病大脑病变机制至关重要。

2、MMN的时域指标。多数研究表明CHR的MMN振幅较健康对照降低。对于CHR以及FES患者，MMN振幅的区分效应值分别为0.40、0.42[9]。是否转化为精神病，在基线时CHR与健康对照或者FES的dMMN振幅比较，差异均无统计学意义[18]。MMN在精神分裂症诊断后的1～2年之内会呈现进行性的恶化，这种进展在关键时期后将会稳定在一定水平之内，这可能与精神分裂症发病后早期内大脑进行性的病理生理改变有关系[19]。精神分裂症早期患者通常表现出抑郁、焦虑等非特异性阈下症状，难以与抑郁症鉴别。dMMN在FES患者中显著降低，与临床症状的严重程度呈负相关，而抑郁症患者dMMN幅值未见异常[20]，提示dMMN可能辅助鉴别精神分裂症和抑郁症。

四、小结

MMN作为精神分裂症生物标志的研究尚处于早期阶段，虽然MMN振幅在慢性精神分裂症患者中是最可靠的潜在生物标志，有较高的稳定性和独立性，对于预测早期精神病风险及转化、诊断和跟踪疾病进展、反映抗精神病药物疗效有一定效果。MMN时频指标如能量在FES与慢性精神分裂症患者均有显著的缺陷。精神分裂症的诊断仍处于症状学层面，主观性强，精神分裂症诊断生物标志的开发势具有重要意义。

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