中、美、欧三部药典可见异物检查法的比较和探讨

中、美、欧三部药典可见异物检查法的比较和探讨

黄凤鸣

浙江海正动物保健品有限公司 浙江杭州   311400

摘要：根据中国药典、美国药典和欧洲药典可见异物章节相关内容，对三部药典中可见异物检查法的仪器要求、操作步骤和结果判定的异同点进行了比较，并对可见异物检查过程中常遇到的问题进行了探讨。

关键词：中国药典、美国药典、欧洲药典、可见异物

可见异物对于注射剂和眼用液体制剂质量控制非常重要。注射剂由于给药途径是经过静脉滴注或肌肉注射，因人体微循环血管的直径仅7~12μm，仅能通过单个排列的血细胞，当可见异物进入人体后，会引起静脉血管炎、血栓、变态反应，严重者会形成血栓；另外可见异物有时会带有数量巨大的细菌微生物，对药品质量造成非常严重的污染，从而导致出现热原现象发生，患者表现为发热、出汗、发冷、虚脱等现象，甚至危及生命。所以药品生产企业对注射剂和眼用液体制剂的可见异物控制非常重要。《中国药典》2020年版（以下简称ChP）可见异物检查法有灯检法和光散射法。《美国药典》2023年版（以下简称USP）和《欧洲药典》11.0版（以下简称Ph.Eur.）仅规定了灯检法。本文将重点对灯检法进行探讨。在进行可见异物检查时，常会遇到一些问题，例如操作方式、结果判断等。本文将结合中国药典、美国药典和欧洲药典相关内容，将三者检查法中的异同点简介如下，并对可见异物检查中常遇到的一些问题进行探讨。

1检查装置（光源要求）

ChP：光照度要求在1000-4000lux内调节。用无色透明容器包装的无色供试品溶液，检查时被观察供试品所在处的光照度应为1000〜1500lx; 用透明塑料容器包装、棕色透明容器包装的供试品或有色供试品溶液，光照度应为2000〜3000lx; 混悬型供试品或乳状液，光照度应增加至约4000lx。

USP和Ph.Eur.：要求在2000-3750lux内，对于深色样品溶液和非透明玻璃包装要求更高的光照度。

2检查人员条件

中国药典要求：远距离和近距离视力测验，均应为4.9及以上(矫正后视力应为5.0及以上）；应无色盲。

欧洲药典和美国药典对这项没有要求。

3检测量

ChP：除另有规定外，注射液和眼用液体制剂取20支（瓶），注射用无菌制剂取5支（瓶）。

Ph.Eur.：没有要求

USP：要求按照ANSI/ASQ Z1.4或ISO 2859-1取样，根据产品批量进行样品抽检，产品批量越大，所需检验样品数量越多。样品量代码见ISO 2859-1表1，正常检验一次抽样方案见表2-A。

4操作

ChP：按以下各类供试品的要求，取规定量供试品，除去容器标签，擦净容器外壁，必要时将药液转移至洁净透明的适宜容器内，将供试品置遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25cm)，手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器(但应避免产生气泡），使药液中可能存在的可见异物悬浮，分别在黑色和白色背景下目视检査，重复观察，总检査时限为20秒。供试品装量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次检查可手持2 支（瓶）。50ml或50ml以上大容量注射液按直、横、倒三步法旋转检视。供试品溶液中有大量气泡产生影响观察时，需静置足够时间至气泡消失后检查。

USP和Ph.Eur：检查前去除包装外的标签，外壁清洁并干燥。然后轻轻旋转或翻转容器，避免气泡产生，在白色背景前观察5秒钟。然后重复操作，在黑色背景前观察5秒钟。

5结果判定

ChP：供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物以及静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。

供试品中如检出点状物、2mm以下的短纤维和块状物等微细可见异物，生化药品或生物制品若检出半透明的小于约1mm的细小蛋白质絮状物或蛋白质颗粒等微细可见异物，除另有规定外，应分别符合下列各表中的规定。

非生物制品注射液、滴眼剂结果判定

注射用无菌制剂结果判定

Ph.Eur.和USP：没有判定标准，只说记录存在的微粒。Ph.Eur.和USP在注射剂通则下都有描述：非胃肠道给药剂型每批均不得检出可见异物，可以算是Ph.Eur.和USP对可见异物的要求。

6评价

6.1 光源要求

光源要求基本一致，需要根据产品和包装特点选择合适的光照度，以确保检测结果的准确性。

6.2 检查人员要求

欧洲药典和美国药典虽然都没有规定检测人员的视力测验和色盲要求，但这是检查可见异物的基本要求，即使没有明文规定，也需要强制执行。

6.3 操作步骤

三部药典操作步骤相似，只是中国药典对供试品检查位置和总检查时限等规定更具体。三部药典中，操作的重点都是检查时应避免产生气泡，以免影响结果的准确性。

7讨论

7.1检测量问题

ChP对于注射液、注射用无菌制剂、无菌原料药和眼用液体制剂检测数量都有明确要求，而USP中是按照ISO2859-1进行取样检测，检测水平为Ⅱ，可接受质量水平（AQL）为0.65%。例如：如果一批产品批量为3000支（瓶），检测水平为Ⅱ时，通过表1可知样品代码为K；通过表2-A可知，取样检测的样品量为125支（瓶）。这个数量远远超过中国药典规定的数量。欧洲药典则对于检测数量没有明确要求。没有检测数量规定或仅规定采用20支（瓶）进行检测放行产品显得有些不合理，虽然无菌制剂生产过程中有100%灯检步骤对可见异物进行监测，但对于固体无菌制剂，100%灯检不能保证完全没有可见异物，因为有些可见异物可能存在固形物里面，肉眼无法观察。采用USP中的抽样原则，对可见异物的监测有重要意义。

7.2 判定标准

ChP中对明显可见异物和微细可见异物都有明确的规定，其中规定“不得检出长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物”。对于判定标准中的2mm和1mm，实际操作过程中很难判断，无法测定，只能通过肉眼大致判断，这样不是很合适，两名操作人员可能得到不同的结果。

参考文献：

[1] Ch.P (2020) Vol Ⅳ（中国药典2020年版. 四部）[S].2020: 127

[2] USP-NF 2023，General Chapter，Visible Particulates in Injections <790>

[3] USP-NF 2023，General Chapter，Visual Inspection of Injection<1790>

[4] 欧洲药典11.0，General Chapter，Particulate Contamination: Visible Particles<2.9.20>