骨髓增生异常综合征伴结肠癌一例

骨髓增生异常综合征伴结肠癌一例

赵梦薇1，马天泽1*

（1.延边大学附属医院 吉林 延吉 133000）

摘要：如今临床上合并两种或两种以上原发性肿瘤的病例并不少见[1]。恶性肿瘤细胞生长、转移、浸润的作用常会导致贫血、血小板异常、凝血功能异常、类白血病反应等从而出现血常规的异常[2]，而血液恶性肿瘤的诊断常需要临床症状、血常规、骨髓及淋巴系统形态学、细胞遗传学、分子生物学等检查综合分析[3]，因此临床上常会忽略非血液系统肿瘤患者是否合并血液恶性肿瘤的情况。现报告我院的1例骨髓增生异常综合征伴结肠癌病例。

关键词：骨髓增生异常综合征；结肠癌；DNA甲基化；治疗；病例报告

1  临床资料

患者男性，70岁，因“乏力1个月，发现全血细胞减少1周”于2020年12月10日入院。1个月前患者无明显诱因出现乏力伴头晕，未重视。1周前因肛周疼痛到外院就诊，化验血常规示：红细胞1.98×1012/L，白细胞3.74×109/L，血红蛋白69g/L，血小板38×109/L，中性粒细胞计数0.92×109/L。电子肠镜示盲肠和升结肠处见4枚隆起，大小约0.2-0.8cm，距肛门75cm处见1/3周扁平隆起性病变，边缘不规则增生，pitIIIs+pitVn型，取四块做病理。其下方不远处可见2枚隆起，大小约0.4-0.8cm不等，距肛门50cm处可见有蒂型隆起，大小约1.5×2.0cm，表面明显充血，距肛门25cm处可见一枚有蒂隆起，大小约1.0×1.5cm，表面明显充血，直肠可见一枚隆起，大小约0.2×0.3cm，表面光滑（图1）。病理报告：肉眼所见，米粒大小组织4个，距肛门75cm处，腺癌。外院给予输血对症支持治疗。患者为系统诊治来我院就诊，门诊考虑为“1.全血细胞减少 2.结肠癌”，收入我院血液科住院。患者自起病以来，饮食睡眠正常，小便正常，有血便，近期体重无下降。患者有冠心病史2年，否认其他疾病病史及遗传病史，否认药物过敏史。查体：体温36.0℃，心率80次/分，呼吸18次/分，血压120/70mmHg，轻度贫血貌，右上肢可见一处瘀斑，大小约5×6cm，无突起，压之不褪色。全身体表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，心肺听诊阴性，腹软，无压痛，无包块，肝脾未扪及。

      图1 结肠镜                              图2 骨髓涂片

入院后化验血常规示红细胞2.83×1012/L，白细胞2.59×109/L，血红蛋白88g/L，血小板57×109/L，中性粒细胞计数0.73×109/L。骨髓涂片示骨髓有核细胞增生活跃，粒系占33.5%，红系占47%，粒:红=0.71:1。粒系：早幼粒以下可见，晚幼粒及杆状核粒细胞比例偏低，部分粒细胞可见核浆发育不平衡现象，分叶核可见过分叶，可见嗜酸细胞。红系：原红以下可见，早、中、晚幼红比例增高，部分幼红细胞可见核浆发育不平衡现象，成熟红细胞大小不等。淋巴细胞比值偏低，形态大致正常。阅全片见巨核细胞33个，分类25个，其中幼稚巨细胞3个，颗粒巨细胞17个，裸核5个，血小板散在少见。原始细胞占4%，此类细胞胞体中等大小，染色质细，可见核仁，浆蓝量可。铁染色：外铁（++），内铁阳性率：89%，其中环形铁幼粒细胞占23%（图2）。结果：不除外骨髓增生异常综合征伴环形铁幼粒细胞增多（MDS-RS），建议做SF3B1基因突变检测进一步诊断。骨髓流式细胞结果示髓系原始细胞占有核细胞总数1.26%，该群细胞表达CD34,CD13,CD33,CD117,HLA-DR，粒细胞相对比例减少，其免疫表型CD16,CD13,CD15,CD11b可见明显表达紊乱。染色体核型：镜下分析12个中期分裂相，其中2个相存在一条13号染色体长臂部分缺失，为获得性遗传学变异。del(13)可见MDS、AML。核型结果：46,XY,del(13)(q12q14)[2]/46,XY[10]（图3）。全腹部增强CT示乙状结肠见肠壁增厚，肠腔内见扁丘状突起，有强化，肠管迂曲，其内见积气。全身骨显像示左侧第5、6前肋、右侧第10后肋骨代谢活跃，性质待查（图4）。综上，考虑诊断为“1.骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多（MDS-RS）2.结肠癌”。

     图3 染色体核型                            图4 肋骨核素显像

2  讨论

本例患者同时患有骨髓增生异常综合征和结肠癌，结肠癌一旦诊断明确，需要尽早治疗。年龄是结直肠手术后住院发病率和死亡率的独立危险因素，因此，老年结直肠癌患者需要个体化的治疗策略[4]。本例患者全腹部强化CT未见肿瘤转移病灶，肠镜示多发肠息肉，因此本例患者可先行肠息肉切除术，根据肠息肉病理结果制定结肠癌手术方案，依据结肠术后病理结果确定结肠癌分期后再讨论是否需要术后辅助化疗。但目前病人血小板低，可通过输注血小板，待血小板升高后再进行手术。此外，本例患者合并骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征有很高的向白血病转化的风险，故而需要控制骨髓增生异常综合征的病情进展。高危患者首选异基因造血干细胞移植，无法移植者可以应用去甲基化药物或化疗

[5]，本例患者可在结肠癌手术后重新评估自身情况，以此确定骨髓增生异常综合征的最佳治疗方案。

根据此病例我们可以探讨一下是否有针对骨髓增生异常综合征和结肠癌的共同治疗靶点。研究证实一系列遗传和表观遗传学改变积累可导致肿瘤的发生，表观遗传学为基因表达的可遗传改变，不会导致DNA序列的永久性改变，在多种癌症发病机制中具有核心作用[6]。表观遗传改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA。甲基化修饰发生在CpG岛，CpG岛是富含CpG的序列，其在哺乳动物中通常是未甲基化的[7]。在所有癌症类型中，基因体中不同位置CpG位点的甲基化显示出不同的功能及调节作用[8]。DNA甲基化包括DNA低甲基化和DNA超甲基化，启动子CpG超甲基化与肿瘤抑制基因的转录抑制有关，通过CpG岛去甲基化可重新激活抑癌基因从而阻止肿瘤形成[9]。DNA甲基化转移酶（DNMT）对DNA甲基化的发生至关重要，因此去甲基化治疗是通过DNMT抑制剂靶向作用于DNMT。Boshi Fu等人证明结直肠癌组织和正常组织之间甲基化基因表达存在差异[10]。DNA甲基化在造血和造血干细胞增殖分化中起关键作用，在骨髓增生异常综合征患者中观察到HOXA1、HOXA4、SOXX7、TCF21、CTNMA1等基因异常甲基化[11]。可见甲基化基因过度表达是形成肿瘤的显著标志。

表观遗传修饰是可逆的，DNMT抑制剂是目前治疗骨髓增生异常综合征的主要药物，且DNA甲基化通常发生在结直肠癌形成的早期阶段，故有研究者推测在结直肠癌患者的早期阶段DNMT抑制剂作为辅助治疗药物可能效果更显著[12, 13]。基于DNA甲基化在结直肠癌及骨髓增生异常综合征的重要作用，期望通过研究DNMT抑制剂药物治疗此类多原发性肿瘤患者。

参考文献：

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