探讨中药片剂压片成型质量的影响因素

探讨中药片剂压片成型质量的影响因素

金月忠1 ,蔡良英2

1.正大青春宝药业有限公司，浙江 湖州，313200

2.德清县食品药品检验检测中心，浙江 湖州，313200

摘要：片剂是现今临床上应用广泛的常用药物剂型之一，是指将原料药物与适宜的辅料混合均匀制作成的圆形或异性的片状固体制剂，供患者内服，亦可作为外用药。中药片剂所用原料为中药材提取物或中药材细粉，按原料处理的方法可分为浸膏片、半浸膏片、全粉片和提纯片等。中药片剂质量直接影响其药效和用药的安全性，压片成型工序作为中药片剂生产制备过程中的关键操作单元，对中药片剂质量具有重要的影响。本文结合多年的工作经验，同时对既往的研究进行了梳理与总结，从中药片剂的质量检查指标及影响因素、人机料法环等方面分析中药片剂成型质量的影响因素，即而针对这些影响因素的基础上制定相应的的控制措施，为提高中药片剂成型质量提供一定的参考价值。

关键词：中药片剂；压片；成型质量；影响因素

中药片剂是由1种或1种以上中药材提取物或中药材细粉，加入适宜的辅料混合均匀后压制而成的，具有质量稳定、剂量准确、溶出度和生物利用率好、服用、携带、运输、贮存方便等优势[1]，广泛应用于临床上。压片成型是中药片剂生产过程中的重要工艺单元，也是一个相对比较复杂的过程，是在压力作用下把颗粒状或粉状药物压实的过程，进而变为具有一定孔隙率的压块，因此，压片的质量决定着片剂的整体质量和药效。然而中药片剂在压片成型过程中有时会出现松片、黏冲、崩解迟缓、裂片、叠片、片中差异超限、色差或表面有斑点、硬度差等问题[2]。这些问题会严重影响药物的生产质量，其产生往往与压片所用的颗粒质量、环境的温湿度、压片设备等有关。本文从片剂的质量检查指标、人机料法环等方面对中药片剂的压片成型影响因素展开讨论，并归纳总结中药片剂在制备过程中存在的问题及相应的控制措施，以期为中药片剂的成型质量研究提供一定的参考价值。

1 中药片剂的质量检查指标及影响因素分析

中药片剂的质量直接影响药物的药效及用药的安全性。因此应对中药片剂进行质量监控，包括其半成品和成品的质量检查，以确保中药片剂符合药典要求以保证临床疗效和安全用药。中药片剂的质量检查指标包括：性状、鉴别、含量测定、片重差异、崩解时限、硬度（或脆碎度）、溶出度、含量均匀度、微生物限度等。

1.1性状 

《中华人民共和国药典》2020年版（以下统一简称《中国药典》）四部制剂通则的片剂项下规定片剂在生产与贮藏期间，外观应完整光洁，色泽均匀[3]。片剂性状是评价其成型质量最直观的指标。在中药片剂的生产制备过程中，由于生产工艺、辅料及物料性质的不同，在片剂的成型过程中可能会出现裂片、松片、色差和表面有斑点等问题而导致片剂性状不符合要求。影响片剂性状的因素主要有：（1）制粒时黏合剂或湿润剂选择不当或加入量少致使细粉多而导致的松片或裂片；（2）颗粒过干过硬，缺乏黏性但弹性大；（3）颗粒油类成分较多或药物含纤维成分较多，难粉碎；（4）有色颗粒混合不匀；（5）压片设备压力过大，模具不合要求等。

1.2 片重差异

《中国药典》对片剂的片重差异（片重和差异限度）有明确的规定，片重差异大会导致片内主要药物的含量不一致。因此，必须要严格控制片剂的重量差异在最低限度范围内。一般来说，造成中药片剂重量差异的原因有：（1）颗粒粗细均匀度不一，或黏性、引湿性强的药物颗粒的流动性差导致压片填料不均匀；（2）润滑剂不均匀或不足导致的颗粒流速不一；（3）设备加料器的堵塞或不平衡导致的填充量不一等。

1.3均匀性 

均匀性是评估固体制剂工艺水平的重要指标，也是保证药物安全性、有效性的基础保障。片剂的均匀度是用于检查小剂量片中的单剂量（片）含量符合标示量的程度，由药物与辅料混合的均匀度及片中差异所决定。片剂生产过程中制粒、混合、干燥、成型等过程都会造成制剂的不均。影响均匀度的主要原因有：（1）物料与辅料的量比；（2）原辅料粒度的不一致；（3）各组分的粒子形态不规则，表面粗糙等。

1.4硬度 

中药片剂的硬度指的是中药片剂的抗挤压强度，中药片剂应有足够的硬度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量的准确。同时，硬度与片剂的崩解时限和溶出度紧密相关。不同片剂在生产过程中对硬度的要求各不相同，因此《中国药典》未对其做统一的要求或规定，但这些并不能够降低硬度在中药片剂生产中的重要性，如片剂硬度不够易造成松片、裂片等问题，从而影响后续的包衣、运输等过程；片剂硬度过大会导致片剂难以崩解影响药物有效成分的溶出。生产中影响片剂硬度的主要因素有：（1）原辅料的压缩成型性差；（2）制粒颗粒过分干燥，弹性较大；（3）压力大小及速度不适宜等。

1.5 崩解时限和溶出度

崩解时限和溶出度是片剂质量控制的重要依据。片剂的药效的显著程度与药物的崩解时限和溶出度密不可分。因此，《中国药典》对片剂的崩解时限和溶出度做了严格的规定。溶出度指活性药物成分从中药片剂在规定条件下溶出的速率和程度。一般片剂需测定崩解时限，但崩解度合格并不能保证药物可以快速且完全地从崩解形成的细粒中溶出，也就不能确保疗效[4]。影响崩解度和溶出度的因素有：（1）崩解剂的种类、用量、加入方法；（2）制粒过程中黏合剂用量、种类、浓度；（3）颗粒的粗细及硬度等；（4）润滑剂的种类及用量等；（5）辅料、表面活性剂对药物溶出的影响；（6）药物分散于辅料中的技术等。

2 中药片剂成型的质量的影响因素

2.1人员因素 

片剂的压片成型质量与操作人员的经验、操作技能等密切相关，与管理人员、技术人员、检验员也有很大关系。一些缺乏生产经验、操作技术掌握不规范的人员，即使按照工艺流程和标准操作规程进行生产操作也会影响到片剂成型的质量。而经验丰富的操作人员可以根据生产过程中出现的问题精确地判断出是物料亦或者是设备导致的原因进而进行调整。因此，在中药片剂的生产制备过程中确保经验丰富的操作人员是必不可少的，企业应提高操作人员的操作技能和质量意识，加强压片操作人员的素质要求以满足GMP的要求和自身的工作需要。

2.2仪器和设备因素 

在中药片剂的成型生产工艺流程中，最为关键的工序为制粒和压片工序。制粒工序所用到的设备有摇摆式制粒机、旋转式制粒机、螺旋挤压式制粒机、高速搅拌制粒机、流化床干燥制粒机、干法滚压制粒机等；压片工序所用到的设备有单冲压片机、旋转式压片机等。不同型号和原理的制粒机和压片机所生产的产品其质量区别较大。如流化床制粒是利用气流使底料（药粉或辅料）呈悬浮流化状态，再均匀喷入中药浸膏（或黏合剂）流体，使粉末聚结成粒的方法。由于混合、制粒、干燥在容器内一次性完成，故又称“沸腾制粒”、“一步制粒”，所制的颗粒粒度分布均匀，流动性好，易于溶解，适用于对湿热和热敏感的药物制粒[5]。虽然不同的制粒方法的工作原理不同，但对于不同的制粒方法，物料的粉体学性质对产品质量（如外观圆整度、装量差异与粒度均匀度、溶化性、颗粒流动性、颗粒压缩成型性）的影响具有很大相似性[6]。在目前中药片剂的生产中旋转式压片机使用最为广泛，主要由动力部分、传动部分和工作部分组成。压片机的压力、转速都是影响中药片剂成型的重要因素。压力过大或转速过快，颗粒中空气来不及逸出容易造成裂片；压力过小或转速过快，受压时间过短，会引起松片等。

2.3物料因素 

2.3.1原料

中药片剂的生产所用原料主要为中药材，药材产地的不同、植物采收部位的差异性、不同的采收季节与时间、产地初加工方式不同或者不规范的加工方式、采集后药材的储存方式不同等因素都会对中药材质量有着很大的影响[7,8]。中药材质量的差异性可能会导致中药片剂生产制备过程的差异及产品疗效的差异。例如，不同产地的同一中药材由于含糖类等粘性成分含量的高低，会影响到制粒颗粒的粘性，进一步影响到片剂的成型性。如含粘性成分少时，容易松片；而粘性成分较多时，易吸潮而出现粘冲的现象[9]。

2.3.2辅料

片剂的辅料，也称赋形剂，必须具有较高的化学稳定性，不与主药起反应，不影响主药的释放、吸收和含量的测定，对人体无害，来源广，成本低。辅料对片剂的性质甚至药效有时可产生很大的影响因此应重视辅料的选择[10]。辅料在中药片剂的生产过程中主要起稀释作用、吸收作用、黏结作用、填充作用、崩解作用、润滑作用等，一般包括稀释剂、吸收剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂等。加入辅料的目的是改善并提高颗粒的流动性和可压性。例如中药片剂含浸膏量大或黏性大时造成压片困难时可加入稀释剂，崩解剂的加入有利于中药片剂中主药的溶解和吸收。选择合适的辅料及辅料用量也会影响中药片剂的成型质量，如润滑剂和黏合剂选择不当或用量不足，易造成松片或裂片；崩解剂的种类和加入方法不当、用量不足会影响片剂的崩解。因此，选择适宜的辅料和适宜的用量不仅可以有效改善物料的粉体性质，还能影响中药片剂的成型质量。

2.4工艺方法 

不同的制备工艺会导致压片条件产生变化。中药片剂的生产制备方法主要有：湿法制粒压片法、干法制粒压片法和直接压片法，每种压片方法都有其优缺点和适用的范围，生产时需根据药材的性质选择适宜的片剂制备工艺，以保证制剂生产的顺利进行。实际生产中以湿法制粒压片法应用较为普遍。

2.4.1湿法制粒压片法

湿法制粒压片法是将物料先用湿法制粒，颗粒再经干燥后压片的工艺，制得的颗粒具有质量好、外形美观、流动性好、压缩成型性好等有点。适用于药物不能直接压片，且遇湿、遇热不会引起变化的片剂制备，其生产工艺包括原辅料的预处理、制颗粒、压片。

2.4.2干法制粒压片法

干法制粒压片法是不用湿润剂或黏合剂而是利用粉末物料或干浸膏自身所含水分，经过机械挤压、破碎制成颗粒进行压片的工艺。制备过程中不需要经过湿和热的处理，因此可以提高不稳定药物的产品质量。但干法制粒压片法所用设备特殊，又因物料色性质不一，会给干法制粒带来困难。

2.4.3直接压片法

直接压片法是将药物粉末与适宜的辅料混合均匀后，不需制成颗粒而直接压片的工艺。与传统的制粒压片相比，粉末直接压片可省去制粒、干燥等操作单元，生产过程中无湿热过程可大大提高药物的稳定性，也有利于药物的溶出。但对物料的粉体性质要求较高，需具有良好的流动性、可压性和润滑性，如不具备这样的特性，在压片过程中易造成可压性差、硬度低、崩解时限不合格等问题，则需要通过改善压片原料的性能、改进压片机械的性能等措施来加以解决[10]。

2.5环境因素 

压片操作的环境对压片的成成型质量有很大的影响。在片剂的生产过程中，应对环境的温度、湿度进行严格的控制，以确保生产、贮存的产品的质量和设备性能不会直接或间接的受到影响。如室内温度、湿度过高易导致压片过程中黏冲；片剂外露太久，容易吸湿膨胀而引起松片；如一些浸膏片在制备过程及压成片后，易引湿受潮、黏结，以至霉坏变质。

3小结

中药片剂的压片成型工艺是中药片剂生产过程中即至关重要又复杂的操作单元，压片成型质量的好坏与众多因素有关，如何提高中药片剂的硬度、保持片剂片重的稳定性、改善崩解度、提高溶出度等，需要我们了解人员、设备设施、物料、工艺技术、环境等因素对中药片剂成型的影响，同时构建系统、科学、合理的中药片剂成型质量评估体系，从“人”“机”“料”“法”“环”方面明确与片剂成型的相关关系，找到各影响因素对片剂成型的影响原因进而采取相应解决措施，提高中药片剂的制备工艺，保证中药片剂的成型质量。

参考文献：

[1]杨明. 中药药剂学. 中国中医药出版社, 2021.

[2]刘莉, 曲慧霞, 鄂恒杰,等. 中药片剂压片工艺面临的四大问题[J]. 黑龙江医药, 2011,24(04):572.

[3]国家药典委员会编. 《中华人民共和国药典》（2020年版）. 中国医药科技出版社, 2020.

[4]孙守鑫. 中药片剂生产全流程关键工序建模与优化方法研究. 东北大学, 2015.

[5]罗清华, 李燕. 流化床制粒与湿法制粒工艺制备的对比研究[J]. 广东化工, 2022,49(20):38-40.

[6]李远辉, 伍振峰, 李延年,等. 基于粉体学性质分析浸膏干燥工艺与中药配方颗粒制粒质量的相关性[J]. 中草药, 2017,48(10):1930-1935.

[7]赵润怀, 段金廒, 高振江,等. 中药材产地加工过程传统与现代干燥技术方法的分析评价[J]. 中国现代中药, 2013,15(12):1026-1035.

[8]程显隆, 郭晓晗, 李明华,等. 道地性和生产规范性是中药材质量属性形成的关键[J]. 中国现代中药, 2020,22(07):991-995.

[9]卢鹏伟, 王建涛, 伍善根. 浅析影响中药片剂压片成型质量的因素[J]. 医药工程设计, 2013,34(03):33-35.

[10]李延年, 伍振峰, 万娜,等. 中药片剂成型质量影响因素研究现状及问题分析[J]. 中国中药杂志, 2018,43(08):1547-1553.