工艺表征的质量风险管理研究

工艺表征的质量风险管理研究

杨天元

沈阳药科大学   辽宁沈阳  110016

[摘要]：将风险管理概念引入到整个过程验证周期。药企在药品生产工艺过程中的风险评估管理还在于药品质量的风险评估管理，总的来说就是确定风险管理的关键程序、关键方法和关键参数，然后制定风险评估计划。通过药品的风险管理，能在很大程度上提高药品生产工艺过程的验证的针对性，从而提高验证工作的效率。只有这样，才能减小药企在大规模下生产状态下各种风险发生概率。

[关键词]：风险管理；药品；生产工艺

1药品生产风险管理工作概述及意义

药品生产风险是指在药物生产过程中可能造成影响的所有因素及其危害程度的组合。风险管理是以有针对性的方式对风险进行识别和处理，将风险影响降低到最小。它是一种高效，科学的管理方法，其实施的最终目标是加强风险评估和控制力度，以尽量减少和避免风险损失。现阶段，风险管理能在药企生产行业中预测出各种风险发生的概率，并能及时有效的应对各种风险和紧急事件，根据风险管理制定相应的处理措施将风险控制在合理的范围内。在制药风险控制管理工作过程中，药品质量监督管理相关职能部门要针对实际出现的风险因素和发生概率大小等对风险监测资源合理配置[1]。所以，药品监督管理职不能对整个药品工艺过程的熟悉了解，决定着风险因素能否准确的判断。风险管理是制药企业质量管理体系自我完善机制的重要组成部分。加强生产过程中的风险管理，识别风险因素，确定风险等级，有效提高药品生产标准化和员工应对风险的能力，降低人员，材料，设备，环境等风险因素在制药生产过程中对药品质量的影响。风险管理的实施可以有效避免企业因风险因素造成的经济和社会影响力，提高整个药品生产过程的效率。

2.药品生产风险管理当中存在的问题

2.1风险管理意识淡薄

根据相关的调研究分析，药品生产企业中的中高层管理人员和生产技术人员并没有意识到生产过程中和管理过程中产生的风险对药品生产企业运营有非常重要的影响，更没有认识到的风险管理的价值所在。所以，在整个药品生产过程中，对每个环节都缺乏有效的监督管理，同时，忽视了很多隐蔽的风险因素，造成了很多安全隐患。另外，药企不重视员工的培训。公司员工的整体素质得不到有效提高，药品生产企业日常运行安全性和稳定性得不到保障。

2.2物资风险管理不到位

从实际情况来看，风险管理活动中的许多企业管理者只限于关注员工操作，生产设备运行，但没有注意到材料因素的风险控制。很多供应商提供的药品原材料不合格，导致从源头上降低了药品质量。所以，这体现了药品物料的风险管理出现了漏洞，直接影响到了药企的正常生产和经营，严重还能造成经济损失。

2.3风险管理方式不灵活

除了风险管理意识和重点问题外，笔者还发现，一些公司在实施具体的风险管理措施方面缺乏必要的灵活性。许多企业已经建立了一定的风险管理体系和规范，也在日常生产活动中实施，但实施力度还不够。此外，风险收集，识别和评估过程中使用的方法过于单一，风险指标的制定较少，不利于风险的评估和后续处理。由于风险管理的不灵活性，直接降低了风险识别和处理的效率，从而影响风险管理的质量。

3.风险分析在工艺设计阶段的应用

3.1关键步骤的确定

药品生产过程最初是通过药物开发过程确定的，但在此阶段过程中存在很多的不确定因素。通过质量风险管理工具，如鱼骨图，FMEA（故障模式和效果分析），HACCP（危害分析和关键控制点），头脑风暴等，可用于识别关键质量影响因素，并区分关键因素和非关键因素。FMEA模型可用于评估药物开发阶段、药物的质量影响因素和安全风险因素评估项目：（1）产品的关键质量属性可能受到影响的程度，即严重程度（S）；（2）概率偏差发生概率可接受的事实，即发病率（O）；（3）检测偏差的可能性，即可检测性（D）。在具体的应用过程中，药物量化的具体生产过程，并通过结合企业的实际生产和内部容忍度来确定风险的容忍度。通过比较生产企业生产过程的风险评估结果与承载值，将风险分为高，中，低三个层次。根据不同的风险等级，采用不同的风险控制方法。在深入了解生产过程的基础上，结合研发阶段的小规模特定生产情况，进行药品生产过程的风险分析，风险量化，关键过程步骤的确定。

3.2关键工艺参数的确定

在使用质量风险管理参数初始确定过程生产的关键步骤之后，应进一步分析关键过程步骤中涉及的参数并确定关键过程参数。在确定关键过程步骤的基础上，列出影响该步骤的因素，确定其参数和波动范围，然后进行风险评估，得出关键过程参数。

4.基于风险分析的工艺验证

4.1小试及中试阶段的工艺验证

在工艺设计阶段中初步确定关键步骤和关键工艺参数之后，进入工艺生产的小测试阶段，首先确保验证的条件符合要求，即需要验证GMP实施的四个要素：人员、硬件、软件、工作环境。在验证生产过程之前，应首先确认生产设计的验证和相关测试方法。其次，确定经批准的批次和取样方法。同时，用于验证的实验室设备和仪器已经过完全校准。最后，通过相关的SOP培训，保证执行验证活动的人员熟悉验证活动中的操作步骤。在试生产期间，应动态监控生产过程，尤其是关键过程步骤和关键参数，以记录验证过程的参数及其浮动范围。完成过程验证后，对验证结果进行分析，分析易发生风险的过程步骤和关键过程参数，提出有效的风险控制措施，适当调整过程参数，进一步优化过程证实。

4.2商业化生产工艺验证

与商业化生产阶段相比，试验阶段的生产规模较小，向商业化大规模生产的过渡仍不确定。所以，药企在日常生产过程中，对生产过程的合理化验证是不可或缺的。通过生产工艺流程设计环节和先导检测过程对可能出现的风险进行分析评估和验证，才能更完善的确定基本的生产工艺流程。药企在日常的商业生产过程建立阶段，要不断的完善风险管理系统，并将这个工作持续不断的进行下去，在这个过程中要对药品的相关信息、关键工艺数据和参数进行收集分析，才能保障药品生产过程的稳定性，提高药品的生产质量。

4.3风险回顾，持续改进生产工艺

对于药物生产，过程验证是一个动态且持续的管理过程，贯穿药物的整个生命周期。风险评估用于整个风险管理活动的有效性评估，科学性评估和适用性评估，以确定每个风险控制工具在风险管理实施中的有效性，以及最终风险管理有效性是否能够实现预期目标[2]。企业应建立过程验证风险评估体系，定期分析产品的关键过程步骤和关键过程参数指标的控制，总结偏差的特点和趋势，建立风险降低的改进方案。当生产过程发生变化时，将重新评估风险。风险评估是每个企业在日常生产生活中风险控制管理的重要环节，也是企业必须开展的风险控制步骤。所以，要保障药企整个生产过程的安全稳定性，促进药品质量提高的有效性，定期对生产工艺过程中可能出现的风险因素进行评估，将风险控制在可以接受的范围内。

结语

总而言之，现阶段我国药品生产工艺管理过程中，整个药企对风险承受的能还是很强大，所以，药品在生产过程中风险因素还非常多。因此，药企在生产过程中，首先要提高风险控制意识，采取合理的风险控制管理方法和措施，借助药品监管的相关法律法规，全方位的分析出隐藏的风险因素，逐渐提高药品质量风险控制水平和能力，促进药企可持续发展。

参考文献：

[1]郑天骄,韩炜.基于药品全生命周期管理的中药质量控制策略[J/OL].中国中药杂志:1-8[2022-12-27].

[2]陈炜,杨凯,徐一鸣,吴明洋,梁毅.质量风险管理在原料药生产中的应用研究[J].中国医药工业杂志,2022,53(03):399-406.