人工胎盘的研究现状及应用前景

人工胎盘的研究现状及应用前景

张丽华,张丽群,李根德

云南省德宏州人民医院药剂科 云南德宏 678400

摘要：超早产儿（extremely prematurity infants，EPI）救治难度大，死亡率和致残率高。现有救治手段难以根本解决EPI救治瓶颈问题，因此人工胎盘技术孕育而生。该技术旨在模拟宫内环境，在无机械通气支持状态下提供足够的气体交换。本文对人工胎盘技术的研究历程、现状、应用前景进行简要介绍。

关键词：超早产儿；人工胎盘；研究现状；应用前景

根据世界卫生组织的数据，每年大约有1500万早产儿出生，近100万死亡的直接原因是早产，其中孕周小于28周的超早产儿（extremely prematurity infants，EPI）的死亡率更高。70年代后，随着新生儿重症监护室（NICU）的建立，围生医学飞速发展，产前激素、新型通气策略及肺表面活性物质（PS）得以广泛应用，将EPI存活率不断推向新的巅峰，所救治的最小胎龄、最低体质量记录也不断刷新。但胎龄25周以下过超早产儿（ultra-extremely prematurity infants，UEPI）死亡率和致残率无明显改变。现有治疗手段在挽救EPI生命的同时，不可避免地对这些患儿器官造成损伤。理论上，最有效的解决方案是创建人工胎盘 (artificial placenta，AP) 用于维持胎儿循环，避免机械通气和由此产生的破坏性气压伤。但目前该技术尚处于实验室研究阶段，并没有在人类早产儿中成功的经验，且国内对AP的研究仍处于空白，本文将对AP技术的研究现状及应用前景进行简要介绍。

一、人工胎盘的定义

AP是体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）在体外生命支持(extracorporeal life support,ECLS)应用的一种方式。AP适用于小于28周的EPI，目前仍然处于实验研究阶段，未进行临床转化。AP支持下的循环模式是胎儿循环，支持的目的是替代胎盘功能，提供胎儿气体交换和营养支持等。技术要点包括：1.维持胎儿循环和宫内环境 ；2.无机械通气；3.用充满液体的肺模拟胎儿呼吸；4.通过右颈静脉或脐静脉流出的新型泵驱动VV或AV ECLS/ECMO动脉，分别通过脐静脉流入。但是，AP暂不具有胎盘的其他功能，如营养物质、代谢产物的交换或内分泌功能等[1]。

二、人工胎盘研究历史

AP的研究始于1950年，最初作为一种治疗新生儿呼吸窘迫的方法。 Westin[2]等人于1958年探索通过脐动静脉模式在人类胎儿中进行辅助，胎儿存活5-12小时。1961年Callaghan等人最早开展真正意义上的AP动物研究，采取泵辅助的静脉体外肺支持技术（venovenous extracorporeal lung support，VV-ECLS）模式，但初始支持时间只能维持数小时。70-80年代，AP因诸多实验难题且随着其他技术的发展而沉寂。80年代，Kuwabara团队利用泵驱动的静脉体外肺支持技术（venoarterial extracorporeal lung support，AV-ECLS）模式在50例山羊胎儿中成功应用，生存时间达到165小时。1993年Unno等人，随着肌松和镇静药的应用，两只早产胎儿羊通过动脉-静脉转流AP（arterio-venous total artificial placenta su-pport，AV-TAPS）模式，辅助时间长达494和536小时，并成功过渡到机械通气并维持一周。证实在AP辅助下，胎儿肺可以继续发育至成熟。进入20世纪，对有（或无）泵驱动，VV（venovenous）或VA（venoarterial）模式AP技术的研究在密西根大学医学院等单位积极开展，但都仅限于动物实验。

三、人工胎盘的应用前景及局限性

目前的AP仅能模拟气体交换功能，早期的ECLS是通过脐动静脉进行AV模式辅助，并在动物实验中获得一定的成功。后来随着氧合器的改进，又发展出无泵型AV模式，进一步减少了高预充和驱动泵带来的并发症。但脐血管插管会面临血管偏细及痉挛的问题，与胎羊相比，人类脐血管更加迂曲细小。同时AV模式会增加心脏负荷，导致心衰（左向右分流增加右心前负荷，同时氧合器的阻力增加了左心后负荷）和顽固的低血压。近来的研究倾向于通过脐静脉供血和颈内静脉引流的VV模式进行辅助，可避免引流不足和负压带来的血液破坏，同时也避免了继发心衰的可能。密西根大学通过这项技术在极低孕龄胎羊的动物实验中成功辅助7天。这使AP的长时间辅助成为可能[3]。

颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是早产儿常见的严重并发症。这可能与生命初期生发基质的生理性不稳定有关；在生发基质中，有大量未成熟的薄壁静脉，血管破裂后ICH的基线风险增加。血流动力学紊乱、液体负荷和胸内压的变化都会继发ICH。AP辅助后可稳定诱发因素，但由于插管不合适及AP支持需要全身抗凝管理，对有颅内出血倾向的患儿风险极高

[4]。因此ICH 问题是限制常规ECMO用于胎龄<34周新生儿的主要驱动力。所以减少或避免肝素化的管道表面对早产儿AP辅助非常重要。Annich[5]等人提出在体外循环兔模型中，将一氧化氮掺入体外回路表面可减少血小板消耗并消除全身肝素化的需要。此外避免通气并提供稳定的血流动力学和气体交换可能对 ICH提供相同的保护。

早产儿往往肺未发育成熟，娩出后AP辅助期间仍需要持续输注前列腺素E维持动脉导管的开放和胎儿循环，以保证足够的氧供。对于体重仅几百克的早产儿而言，控制人工胎盘的预充量非常重要，目前已有预充低至20ml、流量达120ml/min的氧合器，但仍处在动物实验阶段。

其他研究问题和临床开发的探索领域适用的AP几乎涉及多个器官系统，包括以下内容：1.监测脑血流和神经活动；2.使用无创手段（超声心动图）评估胎儿血流和心脏功能；3.在 AP 支持下进一步研究肺成熟和发育；4.制定脱离常规通气或室内空气AP支持的方案；5.优化新生儿营养和代谢平衡；6.维持肝肾功能；7.在数天至数周的支持期间保持无菌状态以预防败血症；8.将 AP 研究扩展至极低胎龄动物模型（600-1000g）；9.优化泵、氧合器和电路功能。

四、总结

人工胎盘技术的最终目的，是通过体外辅助来代替胎儿肺功能，保证气体交换和循环稳定，等待胎儿肺继续发育。当胎肺发育成熟后由AP辅助过渡至机械通气或自主呼吸，降低超早产儿的死亡率。但要实现这一目的还需要解决营养、胎肺液体呼吸、脑血流量控制、胎肺血流和阻力的变化以及其他脏器发育、伦理等诸多问题。

参考文献

[1] Gray BW, Shaffer AW, Mychaliska GB. Advances in Neonatal Extracorporeal Support: The Role of Extracorporeal Membrane Oxygenation and the Artificial Placenta[J].Clin Perinatol.2012;39(2):311-329.

[2] Westin B, Nyberg R, Enhorning G. A Technique for Perfusion of the Previable Human Fetus[J].Acta Paediatr (Stockh).1958;47(4):339-349.

[3]庞程程,周成斌,潘微.人工胎盘的研究现况与应用前景[J].中国体外循环杂志,2019,17(5):307-310.

[4] Hardart GE, Hardart MK, Arnold JH. Intracranial Hemorrhage in Premature Neonates Treated with Extracorporeal Membrane Oxygenation Correlates with Conceptional Age[J].J Pediatr.2004;145(2):184-189.

[5] Annich GM,Meinhardt JP, Mowery KA, et al. Reduced Platelet Activation and Thrombosis in Extracorporeal Circuits Coated with Nitric Oxide Release Polymers[J].Crit Care Med.2000;28(4):915-920.