甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性研究

甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性研究

石峰1  ,武志昂*2

1 重庆药友制药有限责任公司医学注册部  重庆市  401121   2沈阳药科大学亦弘商学院   北京市   100055

【摘要】目的：比较药物甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者体内药代动力学行为，评价生物等效性。方法：纳入42例健康受试者，采取三交叉试验研究方式，评价药代动力学及计算生物等效性结果。结果：42例中国健康受试者Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的SWR均大于0.294，采用RSABE进行评价。单侧95%置信区间上限，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为-0.091、-0.068、-0.065，区间上限均是小于0；Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值分别是90.87%、91.05%、90.96%，区间范围在80.00%-125.00%，药物在空腹状态下的生物等效性成立，空腹试验的患者未见严重不良反应发生，不良反应为轻中度。结论：中国健康受试者空腹下口服0.2g甲苯磺酸索拉非尼片生物等效，空腹状态下甲苯磺酸索拉非尼片用药安全性良好。

【关键词】甲苯磺酸索拉非尼片；健康受试者；生物等效

甲苯磺酸索拉非尼片是一种口服类的RAF激酶、酪氨酸激酶受体抑制剂，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖以及抗血管生成，药物针对无法手术的晚期肾细胞癌、远处转移的肝细胞癌具有良好的作用[1]。2005年，美国食品药品局（FDA）批准甲苯磺酸索拉非尼片上市，随后被用于肝细胞癌的治疗，而2009年药物正式进入到中国的肝癌治疗市场。为了验证药物的应用价值，本研究探讨甲苯磺酸索拉非尼片给药在中国健康受试者体内的药代动力学行为，评价药物生物等效性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

纳入2020年间经临床试验伦理委员会审批通过并在药物临床试验登记的受试者，安全知情并签署同意书后进行一系列的检查纳入受试者42例，其中男22例，女20例；年龄18～35岁，平均年龄（22.3±3.41）岁，应用区组随机方法让受试者应用受试/参比制剂。

1.2方法

受试试剂甲苯磺酸索拉非尼片（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20203403，规格0.2g*10片*3板）。选择原研药品甲苯磺酸索拉非尼片为Bayer Pharma AG生产的药品，批号BXH3FH1，规格0.2g，有效期至2017.11。

根据文献资料，本品个体内变异大于30%，考虑进行三周期试验，并采用RSABE进行生物等效性评价。所有42例受试者分为三组RRT、RTR、TRR，进行区组随机后按随机号依次给药。

所有受试者每个周期均是在给药前一天晚上至少禁食10h，用药当天在晨起后埋置静脉留置针，各周期给药至少禁食4h，给药后4h自主饮水。给药前、吸收相、峰浓度附近、消除相、末端消除均是设置采样点，采集静脉血液标本并且借助液相色谱-串联质谱法测定血浆索拉非尼浓度。

药代动力学指标包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞，次要指标Tmax、λ2、t1/2、AUC_%Extrap，软件计算药动力学参数，依据受试者个体血药浓度、取样时间计算药动学参数。

安全性评价根据CTCAE5.0评价，观察受试者在研究期间的不良反应发生情况，包括生命体征异常、心电图异常、体格检查异常、检查异常，记录表现、严重度、发生时间、持续时间、处理及转归，判定药物安全使用情况。

1.3统计学方法

以Cmax、AUC0-t为结局计算样本量，检验效能80%，生物等效区间80.00%-125.00%，脱落率12%，计划纳入42例受试者。定量指标描述性统计，涵盖例数、均数、标准差、中位数，计数指标描述性统计涵盖例数以及百分比，应用SAS9.4统计学软件处理。

2 结果

2.1 生物等效性研究

42例受试者口服受试试剂、参考试剂，药动学参数见表1。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的SWR均大于0.294，采用RSABE进行评价。单侧95%置信区间上限，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为-0.091、-0.068、-0.065，区间上限均是小于0；Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值分别是90.87%、91.05%、90.96%，区间范围在80.00%-125.00%，评价药物索拉非尼在空腹状态下生物等效性成立。

表1 药动学参数指标

#Tmax的统计描述为median (min, max)；80代表例次，一个受试者需服两次R药；N代表例次

2.2 安全性评价

本次临床研究中共有13例受试者发生21例次不良事件（脂蛋白a升高、腹痛、腹胀、皮肤瘙痒、解稀烂便、丙氨酸氨基转移酶升高、血磷升高、急性上呼吸道感染、皮疹、脂肪酶升高、心电图异常、白细胞升高、中性粒细胞数降低、血糖升高、牙龈炎、轻度贫血、右侧结膜炎）。

3 讨论

研究涉及甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性试验，根据试验数据提供临床用药的证据支撑，为后续临床试验提供科学参考[2]。研究中药物空腹下Cmax多因素方差分析受试与参考实际的差异无统计学意义；空腹AUC0-t与AUC0-∞的差异也无统计学意义。甲苯磺酸索拉非尼片药代动力学参数指标有典型个体差异，单次口服药物存在相关变异系数，变异系数在合适的区间范围。早期关于甲苯磺酸索拉非尼片用药对实体瘤的干预，显示用药方面随着剂量不断递增，用药剂量不断增加可见AUC、Cmax增加比值较小剂量增加比值更小[3]。本次研究针对甲苯磺酸索拉非尼片的单次用药为0.2g，经药代动力学与生物等效性研究结果良好，符合线性研究要求，说明甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者中应用可行性高，药物使用情况良好。本次研究结果显示，受试者在试验期间出现不良反应，但是用药期间未见严重不良反应发生，应用药物的安全性及耐受性良好，提示在中国健康者中应用药物甲苯磺酸索拉非尼片是安全可行的。而对于出现的不良反应为轻度可以经相应的处理安全，在实际的用药过程根据实际情况做对应处理，确保用药的合理性，继而为患者治疗提供有利帮助。

综上所述，空腹状态下单次口服受试制剂和参比制剂，其有效成分索拉非尼用RSABE方法分析的参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的(¯Y_T-¯Y_R )^2-S_WR^2的95%置信区间的上限均小于0值，且受试制剂与参比制剂几何均数比的点估计值均包含在80.00%-125.00%区间内，因此本研究可以证明重庆药友制药有限责任公司生产提供的甲苯磺酸索拉非尼片（规格：0.2g）与Bayer Pharma AG生产的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名：多吉美，规格：0.2g）在空腹状态下生物等效性成立，而且安全性分析结果显示受试制剂甲苯磺酸索拉非尼片与参比制剂“多吉美”的安全性均较好，两制剂的安全性基本一致。

【参考文献】

[1] 苏钰文, 徐玲燕, 徐延,等. 甲磺酸伊马替尼片在中国健康受试者中的餐后生物等效性研究[J]. 医药导报, 2020, 39(4):6.

[2] 葛驰宇, 张君丽, 王江. 米诺膦酸片在中国男性健康受试者的生物等效性研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(19):3.

[3] 刘艳杰, 谢玲君, 胡海勋,等. 氨磺必利片在中国健康受试者中的生物等效性研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(6):3103-3105.