化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑

化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑

张昆

海南双成药业股份有限公司， 海南 海口 570100

摘要：根据药品监督管理局医疗器械审查管理中心发布《生化药品注射剂灭菌和无菌技术研发及试验指南规定（试用）》该指导原则的制定与修改，对湿热灭菌工艺技术的关键概余，对于灭菌工艺技术选择的决策树展开了阐述，注射液的灭菌是提高药剂品质与使用安全性的关键操作环节，本篇根据企业的审评经验，从灭菌工艺选用、工艺检验要求和工艺检验中问题的角度，就化学药品注射液灭菌工艺选用和检验的问题展开论述。

关键词：灭菌方法筛选；工艺检验；常见问题

注射液的灭菌过程是确保药物品质和药物安全性的关键步骤，科学合理且通过验证的灭菌流程、完善的无菌保障体系和生产过程中严密的《药品生产质量管理规范》(GMP)质量管理是达到注射剂无菌的关键。据检查，山东省共办理医药技术转让共五百八十多个产品，其中注射液仅占百分之四十五，且审批流程中的部分注射液由于历史因素灭菌过程仍无法满足目前的相关的法律法规的规定，如提交的技术证明和灭菌过程证明材料不完整的情况[1]。本章根据现阶段已进行的产品审批项目以及我们的体会，对技术转让项目中出现的化学药品注射剂灭菌方法使用和检验等问题加以论述，以供申请人进行医药技术转让的工作人员借鉴。

1 灭菌工艺的选择

灭菌工艺技术的选用，应依据其主要活性成分的物理化学结构特征和稳定性、处方工艺研究结果和稳定性展开，并把pH值、颜色、热缓冲能力、有关化合物、浓度等为重要指标，加以控制。生化药物注射剂的灭菌工艺技术原则上应依据品种是否能耐受高热，选择湿热灭菌工艺技术，并确保无菌保障水平（SAL值）≤10-6以上。如针对品种可承受过热杀灭法灭菌工艺技术的灭菌灌装水、氯化钠注入液、复方氯化钠注射液等，因此类产品特性比较稳定，在高热条件较难发生分解，宜选择过热杀灭法；有些学者并未依据"决策树"开展灭菌工艺的筛选，而直接采用了无菌的生产工艺流程，这显然无法确保生产的安全、高效、产品质量可控等。对附有专门溶液的产品，如专门溶液（乙醇水溶液）等，鉴于产品特性不稳，且无法承受湿热灭菌过程，可选用无菌过滤的生产工艺流程 [2]。

对无法耐受湿热灭菌工艺的产品，可参照处方检查是否能够使用微生物截留过滤器除菌，选用适当的无菌化技术。如有申报单位在对白消安的杀菌工艺调查中表明，经121 ℃和100 ℃的杀菌后，其有关物质有了较大程度上升，而实践也证明，白消安可通过细菌滞留的过滤器筛选来提高无菌辅料质量，因而选用除菌过滤器的生产工艺。

2 工艺验证的一般研究内容

2.1终端灭菌技术检验项目

终端灭菌技术的检验，主要涉及灭菌的微生物负荷、热分布实验、热穿透实验、细菌挑战实验等。而热分布测试与热穿透测试是确保终端灭菌过程安全、有效的基础。

微生物试验中采用生物指示器的耐热性和数量将对于传统杀菌工艺形成必要的挑战，因为生物指示器的耐热性应当高于产品环境条件和生产中常见污染菌株的耐热性，且其安装情况也应当按照产品生产特点以及热量分布、热穿透的实验结果来判断。

2.2无菌工艺技术研究

无菌产品的工艺检验，一般分为筛选体系检验和培育基仿真灌装认证测试等。筛选体系检验要包含过滤器及除菌技术内容，如滤芯的供应商、数量和形式等相关信息；还需包含从筛选起始以及灌封完毕药液放置的实验，以及除菌过滤体系适应性检验资料等。除菌过滤体系的适应性认证测试，一般分为细菌截留实验、分解产物与释放物分析、兼容性调查和吸附力调查等。培育基仿真灌装认证测试至少需要灌装三批，并且每瓶产品都要经过无菌检验。检验文件中要包含实验使用的培养基数量、灌装批次、灌装设备数量、试验结果等初步数据，而实验的设备参数也要充分考虑模拟灌装批量和实际生产批次之间的相符度，并要求培养基必需和器皿的内外温度表完全接触；另外，也要考虑对实际产品的质量最差要求。总之，应该判断实验设计过程是否包括拟申报品种生产流程中的所有情况。

3 工艺验证常见问题

3.1提供的灭菌技术试验信息并不完整

有些申请人已经完成了技术试验，但只提交灭菌技术试验的总结资料，没有提交技术验证方案和报告；又或者提交了技术试验方法和报告，但资料并不完整，如①使用终端杀菌技术，但不提交灭菌技术试验的温度资料，包括了各采样点在不同时期的温度统计数据，以及灭菌温度曲线示意图等；或者②在灭菌技术信息中提示已经完成了满载的热分布和热穿透试验，但装载样品无法使灭菌系统完全充满，且并不明确满载热分布和热穿透的温度探头定位以及安装位置等；③使用无菌的生产工艺，但除菌过滤等技术的适应性检验材料仍然是由委托企业进行，仅提交了简要的试验总结资料，没有提交技术检验方法和报告；④未给出冻干生产过程中的冻干曲线、冷点等重要数据。上述情况也使得审评机构不能确定其灭菌方法是否确保生产的安全、高效、产品质量可控[3]。

3.2灭菌方法试验不充分或不合格

3.2.1过热杀灭法

根据灭菌技术试验中的细菌污染水平，限制了过热杀灭法理论上能彻底杀死细菌，并可实现极高的无菌保证水平，但从限制热源的观点来看，就需要严格遵守技术卫生准则，以限制产品的细菌污染水平。所以，终端灭菌工艺试验中的灭菌前细菌污染水平检测就非常有必要。

3.2.2替代研究

在开展装载温度分布、热穿透试验时，应当尽量避免采用待灭菌的产物，而使用替代物时，应根据物品的热力学性质等因素做出相应的风险评价。如有申请人在申报时，使用规范为五百毫升的百分之十葡萄糖注射液替换规范为五百毫升的复方氨基酸注射液，通过灭菌工艺试验热分布与热穿透，由于二个产品之间具有的热力学性质差异，在热穿透试验中可能出现的实验数据差别很大。

3.2.3除菌过滤系统适应性验证

试验使用无菌辅料生产工艺的企业，可开展全系统的培养基模拟灌装实验和除菌过滤装置的适应性验证试验。部分申请者没有开展产品与过滤器的兼容性测试或过滤器对细菌的拦截性能测试等，这些前提下审批机构将不能通过申请者提交的资料判断过滤器的兼容性或过滤器对产品内细菌的拦截性能等，进而造成产品发补的不予审批。

3.3不正确的工艺验证

在验证过程存在缺陷进行说明的修正工艺验证过程中若存在缺陷，需重新进行研究，严重的需按照有关方法进行再次检验。例如：某公司产品的冻干粉针在进行技术检验后，3批次的成品冻干时间出现了很大偏差（冻干总时间分别为90、72、78 h，其中二次干燥总时间分别为60、43、22 h），若企业不加以进一步分析与研究，则在通过现行技术检验时将无法确认过程的重现性。

4 结束语

综上所述，药剂的生产质量需要以安全、高效、品质控制为终极目的，而注射剂的灭菌工序则是确保药剂品质和用药安全的关键一步，因此应当受到重视。

参考文献：

[1]李亚蕊,曹玉玲,冀璐.化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑[J].中国信息学报道,2020(05).

[2]冷明祥,赵俊,唐晓东,李正关,胡月,王兴东.化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑[J].天津大学学报(社会科学版),2021(02).

[3]李亚男,曹继龙,张智杨.化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑[J].中国地质学报道,2020(05).